Привет студент

КУРСОВАЯ РАБОТА

«БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ» 

Содержание

Введение…………………………………………………………………………….2

Глава 1. Наследственные болезни.

• Общая характеристика наследственных заболеваний. Историческая справка………………………………………………………………………..5
• Классификация наследственных заболеваний…………………………….6

Глава 2. Механизмы развития генетических заболеваний.

• Повреждения ДНК как предпосылка развития мутагенеза………........10
• Мутагенез……………………………………………………………………14
  • Генные мутации………………………………………………………........18
  • Частота мутаций и их биологические последствия мутаций……………20

Глава 3. Терапия наследственных заболеваний.

3.1. Общие подходы к диагностике и лечению наследственных заболеваний……………………………………………………………………….21

3.2. Общие основы патогенеза и терапии некоторых наследственных болезней……………………………………………………………………………29

3.2.1. Моногенные болезни………………………………………………………29

3.2.2. Полигенные (мульфакториальные) наследственные болезни………….40

3.2.3. Хромосомные болезни……………………………………………………..42

Выводы…………………………………………………………………………….46

Заключение…………………………………………………………………………47

Список используемой литературы………………………………………………48

 

 

Введение

Цель работы:

Изучение этиологии (причины возникновения), диагностики, патогенеза (протекание), реабилитации (лечения), профилактики наследственных болезней.

Задачи работы:

1. Раскрыть на молекулярном уровне причины возникновения наследственных заболеваний.
2. Охарактеризовать биохимические изменения в организме при некоторых наследственных заболеваниях.
3. Охарактеризовать современные методы диагностики, реабилитации и профилактики наследственных болезней.

По данным всемирной организации здравоохранения около 4% новорожденных страдают теми или иными генетически обусловленными дефектами. К этому числу надо прибавить ту наследственную патологию, которая проявляется не сразу после рождения, а в более позднем возрасте. Значительный и все повышающийся процент наследственных форм умственной отсталости привлекает внимание специалистов во всех странах мира.

По данным мировой литературы и материалам международной медицинской статистики, наследственная отягощенность современной популяции составляет несколько больше 6% и включает в себя:

1) 0,5-1% всех новорожденных, пораженных болезнями (синдромами в результате хромосомных мутаций);

2) 0,5-1% детей с заболеваниями и аномалиями, вызванными мутациями генов, для которых установлен как факт наследуемости, так и тип наследования;

3) более 2,5% детей с врожденными пороками развития, причем часть из них выявляется в течение первых лет после рождения (пороки сердца, почек и т.д.);

4) 3% людей, страдающих наследуемыми психическими заболеваниями (шизофрения, маникально-депрессивный психоз и др.) и умственной отсталостью;

5) 1% людей, отягощенных генетическими дефектами, вызывающих хронические заболевания. [6]

Все заболевания человека с учетом роли наследственных факторов можно разделить на три группы:

1. Наследственные болезни, которые развиваются только при наличии мутантного гена; они передаются из поколения в поколение через половые клетки; например, некоторые формы мышечной дистрофии, близорукость, шестипалость.
2. Болезни с наследственным предрасположением; в этом случае передаются не сами болезни, а предрасположенность к ним; для развития таких заболеваний необходимы дополнительные внешние вредные воздействия; например, эпилепсия, некоторые аллергические состояния, гипертоническая болезнь.
3. Заболевания, которые вызываются различными инфекционными агентами, обусловлены травмой и непосредственно как бы не зависят от наследственности. Однако и в этих случаях она играет определенную роль. [11]

 

 

Глава 1. Наследственные болезни.

• Историческая справка. Общая характеристика наследственных заболеваний.

 Медицинская генетика как наука и как раздел практического здравоохранения стала складываться после Второй мировой войны одновременно в нескольких странах, прежде всего в США и Великобритании. Однако истоки ее можно найти задолго до этого времени. Так, еще в конце 20 – 30-х годов в СССР впервые в мире были не только сформулированы принципы организации медико-генетических консультаций как центров профилактики наследственной патологии, но и реализованы в практике. Выдающуюся роль в этом сыграл один из крупнейших советских невропатологов С.Н. Давыденков.

В последующие годы развития медицинской генетики происходило достаточно быстрыми темпами, чему способствовало в немалой степени открытие Леженом в конце 50-х годов хромосомной природы болезни Дауна (трисомия по 21 - хромосоме). [11]

Наследственные болезни — заболевания человека, обусловленные хромосомными и генными мутациями. Нередко ошибочно термины «наследственная болезнь» и «врожденная болезнь» употребляются как синонимы, однако врожденными болезнями называют те заболевания, которые имеются уже при рождении ребенка и могут быть обусловлены как наследственными, так и экзогенными факторами. Таковы, например, пороки развития, связанные с воздействием на эмбрион и плод ионизирующего излучения, химических соединений, лекарственных средств, принимаемых матерью, а также внутриутробных инфекций.

Однако далеко не все наследственные болезни относят к врожденным, поскольку многие из них проявляются уже после периода новорожденности (например, хорея Гентингтона клинически обнаруживается после 40 лет).

В качестве синонима термина «наследственные болезни» не следует также рассматривать термин «семейные болезни», т.к. семейные заболевания могут быть обусловлены не только наследственными факторами, но и условиями жизни, национальными, либо профессиональными традициями семьи.[11]

Наследственные и врожденные болезни являются причиной госпитализации детей почти в 30% случаев и даже больше (с учетом болезней неизвестной природы, которые в значительной степени могут быть вызваны генетическими факторами). [6]

Как показали исследования в Канаде и США, у 6,8% госпитализированных детей выявлены моногенные болезни, у 0,4-2,5% - хромосомные болезни, еще у 22-31% - полигенные болезни. Общая распространенность моногенных болезней равна примерно 1%.

У 5,3% людей в возрасте до 25 лет может развиться болезнь, обусловленная наследственными факторами (то есть моногенная, полигенная или хромосомная болезнь). Если добавить к этому поздно проявляющиеся полигенные болезни, то в течение жизни примерно у 60% людей развиваются болезни, связанные с наследственной предрасположенностью. [16]

В развитии наследственных болезней существует определенная закономерность, выражающаяся в том, что начинаются они всегда в определенном возрасте. Для большинства из них начало первых клинических проявлений приходится на детский возраст.

Следующая особенность наследственных заболеваний — прогрессирующий характер развития их клинических признаков. При этом, наряду с появлением новых симптомов болезни, ухудшается общее состояние больного. Отмечено, что, чем раньше начинается наследственное заболевание, тем злокачественнее его течение и хуже прогноз. У детей раннего возраста они нередко приводят к грубым изменениям в организме. При появлении у детей старшего возраста и у взрослых наследственные болезни чаще протекают относительно легко. [17]

• Классификация наследственных заболеваний.

Наследственные болезни обычно подразделяют на три основные группы: моногенные, полигенные (мультифакториальные, или болезни с наследственным предрасположением) и хромосомные. [11]

Есть классификация, в которой хромосомные болезни относят к моногенным. Соответственно, наследственные болезни делятся на моногенные (генные и хромосомные) и полигенные. [5]

Клиническая классификация наследственных болезней построена по органному и системному принципам. Согласно этой классификации, выделяют наследственные болезни нервной, эндокринной, дыхательной и сердечно-сосудистой систем, печени, желудочно-кишечного тракта, почек, системы крови, кожи, уха, носа, глаз и др. Такая классификация в значительной степени условна, т.к. большинство наследственных болезней характеризуется вовлечением в патологический процесс нескольких органов или системным поражением тканей. [11]

Моногенные болезни  по типу наследования могут быть:

• аутосомно-доминантными;
• аутосомно-рецессивными;
• сцепленными с полом.

По фенотипическому проявлению:

• ферментопатиями (болезнями обмена веществ, в т.ч. болезнями, обусловленными нарушением репарации ДНК).

По нарушению обмена веществ подразделяют на болезни:

• аминокислотного обмена;
• обмена углеводов;
• липидного обмена;
• пуринового и пиримидинового обмена;
• обмена соединительной ткани;
• циркулирующих белков;
• обмена металлов;
• синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте.

Аутосомно-доминантный тип наследования характерен для наследственных болезней, в основе которых лежит нарушение синтеза структурных белков или белков, выполняющих специфические функции (например, гемоглобина). При аутосомно-доминантном типе наследования действие мутантного гена проявляется практически всегда. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Вероятность развития болезни в потомстве составляет 50%. Вновь возникшая мутация в гамете одного из родителей может привести к спорадическому случаю доминантной патологии. По аутосомно-доминантному типу наследуются Марфана синдром, болезнь Олбрайта (псевдогипопаратиреоз), дизостозы, отосклероз, пароксизмальная миоплегия, талассемия и др.

При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантный ген проявляется только в гомозиготном состоянии. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Родители больных детей фенотипически могут быть здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Аутосомно-рецессивный тип наследования более характерен для заболеваний, при которых нарушена функция одного или нескольких ферментов, — так называемых ферментопатий.

Рецессивное наследование, сцепленное с X-хромосомой, заключается в том, что действие мутантного гена проявляется только при XY-наборе половых хромосом, т.е. у мальчиков. Вероятность рождения больного мальчика у матери — носительницы мутантного гена — составляет 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них является носительницами мутантного гена (так называемыми  кондукторами). Часто болезнь обнаруживается у сыновей сестер пробанда (человека, по отношению к которому составляется генеалогическое древо) или его двоюродных братьев по материнской линии. Больной отец не передает болезнь сыновьям. Этот тип наследования характерен для прогрессирующей мышечной дистрофии типа Дюшенна, гемофилии А и В, синдрома Леша — Найхана, болезни Гунтера, болезни Фабри, некоторых форм генетически обусловленной недостаточности глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы.

Доминантное наследование, сцепленное с X-хромосомой, заключается в том, что действие доминантного мутантного гена проявляется в любом наборе половых хромосом (XX, XY, ХО и др.). Заболевание более тяжело протекает у мальчиков. Среди детей больного мужчины в случае такого типа наследования все сыновья здоровы, все дочери поражены. Больные женщины передают измененный ген половине сыновей и дочерей. Этот тип наследования прослеживается, например, при фосфат-диабете (рахитоподобные болезни).

Ферментопатии - болезни, обусловленные молекулярной патологией структурных белков; иммунопатологией, в т.ч. болезнями, вызванными нарушениями в системе комплемента; нарушениями синтеза транспортных белков (в т.ч. белков крови) и пептидных гормонов; патологией свертывающей системы крови; дефектами механизма переноса веществ через клеточные мембраны. Ферментопатии составляют наиболее обширную и лучше всего изученную группу наследственных болезней. Первичный дефект фермента расшифрован более чем для 200 ферментопатий.

Моногенные болезни наследуются в полном соответствии с законами Менделя. Большинство известных наследственных болезней обусловлено мутациями структурных генов, возможность этиологической роли мутаций генов-регуляторов при некоторых заболеваниях до сих пор доказана лишь косвенно.

Полигенные (мультифакториальные) наследственные болезни, или болезни с наследственным предрасположением, обусловлены взаимодействием нескольких (или многих) генов в полигенных системах и факторов окружающей среды. Такие распространенные болезни, как атеросклероз, сахарный диабет, подагра, язва желудка, шизофрения, эпилепсия, имеют полигенную природу. Патогенез болезней с наследственным предрасположением, несмотря на их распространенность, изучен недостаточно.

Хромосомные болезни подразделяют на аномалии, обусловленные изменениями количества хромосом (полиплоидии, анеуплоидии) или структурными перестройками хромосом — дефишенси (нехватка концов хромосом), делециями (нехватка середины хромосом), инверсиями (повороты участка хромосомы на 180◦), транслокациями (обмен участками между двумя разными хромосомами), дупликациями (удвоение (добавки) участков хромосом), транспозициями (перемещение участка внутри хромосомы). [11]

 

Глава 2. Механизмы развития генетических заболеваний.

• Повреждения ДНК как предпосылка развития мутагенеза.

Ряд экзогенных факторов – УФ-, ионизирующие излучения, многие химические соединения – вызывают в ДНК разнообразные изменения. Например, для действия УФ-излучения характерно образование димеров тимидиловой кислоты (рис. 1).

 

Рис. 1. Димер тимидиловой кислоты

Ионизирующие излучения вызывают разрывы нуклеотидных цепей и разнообразные изменения азотистых оснований. Этим объясняется летальное действие ионизирующей радиации. Многочисленные повреждения возникают при действии разных химических соединений – образование ковалентных связей между цепями ДНК, дезаминирование оснований, отщепление оснований и др.

Такие изменения могут происходить в живой клетке спонтанно, т.е. в результате локальных флюктуаций тепловой энергии, а также под действием фонового излучения (в том числе космического) и некоторых веществ, попадающих в организм из среды. Наиболее часто при этом происходит гидролитическое отщепление пуриновых оснований (депуринизация ДНК). В результате депуринизации из  ДНК диплоидных клеток человека за сутки теряется около 50 тыс. нуклеотидов. В перерасчете на 70 лет жизни это означает утрату примерно 40% всех пуриновых оснований организма. С меньшей скоростью (на 2-3 порядка) происходят дезаминирование цитозина и депиримидинизация.

В целом в каждой клетке человека за каждый день происходят тысячи повреждений ДНК. Очевидны фатальные последствия таких повреждений, если бы они не устранялись. В клетке существуют системы репарации ДНК – ферментные механизмы, которые обнаруживают и исправляют повреждения. В общих чертах репарация происходит следующим образом. Если повреждены азотистые основания (например, произошло их дезаминирование), то они обнаруживаются и удаляются ДНК-гликозидазами. Эти ферменты гидролитически расщепляют связь между поврежденным основанием и дезоксирибозным остатком, в результате чего на молекуле  ДНК образуется апуриновый или апиримидиновый участок, т.е. пентозофосфатная цепь без азотистых оснований. Специфические эндонуклеазы узнают такие участки и гидролизуют в них 3´,5´-фосфодиэфирную связь (рис.2). Если депуринизация или депиримидинизация вызваны самим повреждающим агентом, то репарация начинается сразу с действия эндонуклеаз. [2]

Рис. 2. Репарация повреждений ДНК: 1 – эндонуклеаза гидролизует 3´,5´-фосфодиэфирную связь в поврежденной цепи; 2 – экзонуклеазы удаляют некоторое число нуклеотидных остатков по обе стороны от места разрыва; 3 – ДНК-полимераза достраивает поврежденную нуклеотидную цепь, используя в качестве матрицы сохранившуюся цепь; 4 – ДНК-лигаза соединяет концы достроенной цепи.

Характер повреждений ДНК можно подразделить на два основных типа: повреждения оснований и повреждения цепи.

Повреждение оснований происходит в результате внешних факторов (УФ-, ИК-, радиоактивное облучение), самопроизвольных локальных изменений температуры, воздействия свободных радикалов, действия химических мутагенов (азотистой кислоты, гидроксиламина, алкилирующих соединений).

1. Гидролитическое отщепление пуриновых или пиримидиновых оснований (апуринизация) протекает по схеме:

Апуринизация происходит часто и спонтанно. ДНК каждой клетки человеческого организма ежесуточно теряет около 5000 пуриновых оснований, при этом пентозофосфатный остов цепи сохраняется неизменным. Дезоксирибозу в цепи, лишенную азотистого основания, называют АП-сайтом.

2. Гидролитическое дезаминирование оснований протекает по схеме:

В данном случае теряется не целое основание, а только его аминогруппа. В ходе такого процесса цитозин превращается в урацил (основание, которое присутствует только в РНК), 5-метилцитозин – в тимин (обычное основание в ДНК), аденин – в гипоксантин, гуанин – в ксантин. Чаще всего дезаминируется цитозин. В ДНК каждой клетки человека за сутки происходит около 100 таких событий. Описанные превращения изменяют генетический смысл участка ДНК. В частности, урацил и тимин комплементраны в этом случае уже не гуанину (как цитозин и 5-метилцитозин), а аденину. Это приводит к ошибкам при биосинтезе ДНК и РНК.

3. Алкилирование азотистых оснований осуществляется по схеме:

Многие канцерогены участвуют в метилировании оснований. Наиболее частые продукты этих реакций – О6-метилгуанин, 7-метилгуанин и 3-метиладенин.

4. Образование пиримидиновых димеров, инициируемое ультрафиолетовым облучением, происходящее там, где два пиримидиновых нуклеотида соседствуют в одной цепи ДНК:

Между двумя тимидиновыми нуклеотидами образуются две ковалентные связи. В результате на данном участке ДНК нарушается структура двойной спирали и, следовательно, способность последней участвовать в синтезе ДНК и РНК.

При повреждении цепей ДНК имеют место:                       

1)одноцепочечные разрывы, когда между соседними нуклеотидами цепи разрывается фосфодиэфирная связь, чаще всего под влиянием рентгеновского и радиоактивного облучения;

2) поперечные сшивки, которые могут возникать между основаниями двух цепей ДНК и блокировать как репликацию, так и транскрипцию, поскольку становится невозможным расхождение цепей на данном участке ДНК.

Таким образом, множество химических и физических агентов вызывают повреждения ДНК. Изменения, происходящие в структуре генов – мутации – определяют важное свойство живых организмов  - изменчивость, которая обеспечивает возможность естественного  отбора и  биологической эволюции. Вместе с тем слишком высокая скорость возникновения мутаций ставит под вопрос существование индивидуальных организмов и даже целых видов, приводит к серьезным и необратимым последствиям. [1]

• Мутагенез.

Мутагенез [мутация (от лат. mutatio изменение) + греч. gennaō рождать, производить] — возникновение мутаций — внезапных качественных изменений генетической информации. В качестве синонима понятия «мутагенез» часто используют понятие «мутационный процесс». Однако содержание последнего термина более широкое. Под мутационным процессом, как правило, подразумевают не только процесс возникновения мутаций, но и их накопление, распространение и элиминацию. Новые мутации являются источником мутационной изменчивости и чрезвычайно важны с точки зрения профилактики и лечения наследственных болезней. Мутагенезом в ряде случаев называют также раздел генетики, предметом изучения которого являются закономерности образования мутаций.

Термин «мутация» был предложен голландским ученым де Фрисом (Н. de Vries) в 1901 г. Различают спонтанные мутации, возникающие с относительно низкой частотой, а также индуцированные мутации, вызываемые воздействием мутагенных агентов (мутагенов). Существует три группы мутагенов: физические, химические и биологические.

К физическим мутагенам относят:

• нагревание;
• различные виды ионизирующих излучений (рентгеновское, α- β- и γ-лучи, нейтроны, мезоны и другие элементарные частицы и ионы высоких энергий), а также ультрафиолетовое и микроволновое излучение.

Мутагенное действие характерно для УФ-лучей с длиной волны от 250 до 280 нм. Первичный эффект ионизирующих и ультрафиолетовых излучений заключается в образовании одиночных или двойных разрывов в молекуле ДНК.

Мутагенным действием обладают многие химические соединения самого разнообразного строения. Наибольшую мутагенную активность проявляют различные алкилирующие соединения, а также нитрозосоединения, некоторые антибиотики, обладающие противоопухолевой активностью.

Химические мутагены делят на:

• мутагены прямого действия, непосредственно взаимодействующие с генетическим материалом клетки;
• мутагены непрямого действия, влияние которых на генетический материал клетки происходит опосредованно, после ряда метаболических превращений.

Установлено, что мутагенной активностью обладает несколько тысяч химических соединений. Однако в отличие от ионизирующего и ультрафиолетового излучений для химических мутагенов характерна специфичность действия, зависящая от природы объекта и стадии развития клетки. При взаимодействии химических мутагенов с компонентами наследственных структур (ДНК и белками) возникают первичные повреждения последних. В дальнейшем эти первичные повреждения ведут к возникновению мутаций.

К биологическим мутагенам относят ДНК- и РНК-содержащие вирусы, некоторые полипептиды и белки, например О-стрептолизин и ряд ферментов рестриктаз, а также препараты некоторых ДНК и определенные плазмиды. Механизмы образования мутаций при действии различных биологических факторов не вполне ясны, однако агенты, содержащие нуклеиновые кислоты, могут вызывать нарушение процессов рекомбинации, что приводит к возникновению мутаций. Действие рестриктаз сводится к «разрезанию» цепей ДНК в месте (локусе) определенной последовательности нуклеотидов, специфичном для каждой рестриктазы.

По характеру изменения генотипа различают генные (точечные, или точковые), хромосомные  и геномные мутации.

Генные мутации представляют собой наследственные, микроскопически невыявляемые изменения в хромосомах. При использовании высокоразрешающих методов анализа хромосом у человека установлено, что природа ряда мутаций, ранее считавшихся генными. приводящих, например, к появлению ретинобластом, синдромов Лангера — Гидиона, Прадера — Вилли и др., состоит в делении (потере) участка хромосомы. Истинно генные мутации связаны либо с заменой пары азотистых оснований в полинуклеотидной цепи ДНК, что было впервые установлено для серповидно-клеточной анемии у человека, либо с вставкой или выпадением нескольких отдельных нуклеотидов, характерных для мутаций типа сдвига «рамки считывания».

Хромосомные мутации (хромосомные аберрации) разделяют на внутрихромосомные и межхромосомные.

К внутрихромосомным мутациям относят делецию (утрату части хромосомы), дупликацию (удвоение части хромосомы) и инверсию (изменение последовательности расположения генов по длине хромосомы за счет перевертывания — инверсии — участка хромосомы на 180°). Различают парацентрическую инверсию, при которой инвертируется участок хромосомы внутри одного ее плеча, не затрагивая центромеры, и перицентрическую инверсию, когда инвертированный участок захватывает центромеру. К межхромосомным мутациям относят транслокации — обмен участками между двумя хромосомами. Если при этом происходит слияние двух остатков хромосом, каждый из которых содержит центромеру, возникает дицентрическая хромосома (дицентрик). При обмене участками двух плечей одной и той же хромосомы со слиянием ее проксимальных концов образуется кольцевая хромосома.

Геномные мутации заключаются в изменении числа хромосом, в кариотипе. Увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному набору хромосом, называют полиплоидией. Отсутствие или избыточное количество отдельных хромосом объединяют понятием «анэуплоидия», которую подразделяют на гиперплоидию (увеличение числа хромосом) и гипоплоидию (потерю отдельных хромосом хромосомного набора). Геномные мутации возникают за счет повреждений в процессе мейоза, ведущих к нерасхождению хромосом или хроматид по дочерним клеткам. Общая частота геномных и хромосомных мутаций в соматических клетках человека составляет около 1%, а в зародышевых — около 0,5%.

Мутации гена, приводящие от нормального к новому состоянию, называют прямыми, а от мутантного фенотипа к исходному (реверсия гена) — обратными. Действие мутаций универсально для всех организмов.

Действие мутагенов, рассеянных в окружающей среде, вызывает увеличение частоты возникновения мутаций, что ведет к росту так называемого генетического груза, выражающегося в увеличении наследственной патологии, а также частоты онкологических заболеваний. [11]

• Генные мутации.

Сущность генных мутаций составляют нерепарированные наследуемые изменения первичной структуры ДНК, которые ведут либо к прекращению синтеза белка, кодируемого поврежденным геном, либо к синтезу измененного, «неправильного» белка. Мутации в регуляторных участках оперона ведут к нарушению регуляции или прекращению синтеза белка. Механизмы мутагенеза сложны и недостаточно изучены. Сравнительно простой пример дает мутагенное превращение цитозина в урацил (окислительное дезаминирование), которое можно вызвать, действуя на клетки азотистой кислотой (рис.3).

       Рис.3. Дезаминирование цитозина азотистой кислотой

Такое изменение может остаться «незамеченным» репарирующими  системами, поскольку урацил тоже нормальное азотистое основание (в РНК). В результате возникает наследуемое изменение гена (рис.4). Это пример так называемых точечных мутаций, когда в ДНК изменяется один мономер.

 

Рис.4. Мутация, вызванная дезаминированием цитозина 1 – превращение цитозина в урацил; 2- расхождение цепей материнской ДНК и синтез на них комплементарных цепей. Одна из дочерних клеток получает ДНК с парой А-U, в отличие от другой дочерней клетки, которая как и материнская, содержит в этом месте ДНК пару G-С.

 

Замена нуклеотида может привести к изменению смысла кодона (миссенс-мутация) и, следовательно, к синтезу измененного белка. Так возникла, например, мутация, проявляющаяся как серповидно-клеточная анемия: кодон, ответственный за включение глутаминовой кислоты в шестом положении β-цепи гемоглобина превратился в кодон валина.

Генная мутация может быть связана с утратой мономеров (делеция) или, наоборот, со вставкой дополнительных мономеров. В случае делеции одного мономера изменяется считывание всех последующих кодонов – это мутация со «сдвигом рамки» (рис.5). В результате такой мутации синтезируется белок с «бессмысленной» последовательностью аминокислот, не приспособленный для выполнения какой-либо функции. При делеции двух мономеров также происходит сдвиг рамки. Если же утрачены три мономера (или количество, кратное трем), то сдвига рамки нет, но синтезируется белок, укороченный на одну аминокислоту или несколько аминокислот. Вставки дополнительных нуклеотидов (в количестве, не кратном трем) также приводит к сдвигу рамки.

Рис.5. Мутация со сдвигом рамки (стрелкой отмечен нуклеотид, утрачиваемый при мутации)

• Частота мутаций и их биологические последствия.

Мутации могут быть нейтральными, полезными и вредными. К нейтральным относятся, в частности, такие мутации, когда замена аминокислотного остатка в белке не сказывается на его функции. Так может быть при замене одной аминокислоты на другую, сходную по свойствам – по размерам боковой группы, по заряду, по гидрофобности (эквивалентная замена). Если в результате мутации свойства белка изменяются таким образом, что особь получает преимущества для выживания, то мутация биологически полезна. Чаще всего, однако, мутации бывают вредными. Это обусловлено случайным характером мутаций: изменения ДНК случайны в том смысле, что с одинаковой (или почти одинаковой) вероятностью могут возникать в любом месте молекулы. Случаен также и характер изменения. – замена, делеция или вставка любого из четырех нуклеотидов. Маловероятно, чтобы случайное вмешательство в сложноорганизованную, отлаженную эволюцией систему оказалось полезным для нее, и наоборот – велика  вероятность вредных последствий.

Мутации  могут происходить как в соматических клетках, так и в половых. При половом  размножении наследуются только мутации половых клеток. Однако соматические мутации могут быть причиной таких тяжелых и распространенных болезней, как злокачественные болезни.

Мутации в отличие от репарируемых повреждений ДНК – сравнительно редкие события. При расчете на единичный ген одна из каждых 100 000 – 1000 000 гамет содержит вновь возникшую мутацию. Однако для генотипа в целом мутация -  явление совсем не редкое: если принять число генов у человека равным 50 000, то получается, что значительная часть гамет имеет новую мутацию. Большая часть мутаций резко нарушает  жизнеспособность клетки: в результате мутаций гибнет до 80% гамет на самых ранних стадиях развития. [2]

 

 

 

Глава 3. Методы терапии наследственных заболеваний.

• Общие подходы к диагностике и лечению наследственных заболеваний.

Для своевременного предупреждения и коррекции наследственных заболеваний очень важна их ранняя диагностика. На сегодняшнее время существует несколько подходов к диагностике наследственных болезней.

Диагностика наследственных болезней.

1. Пренатальная (внутриутробная), т.е. методом ультразвукового сканирования, рентген плода, аминоцетез – анализ околоплодной жидкости со слущенными клетками плода.
2. Постнатальная (после рождения) – на основе дерматоглифики (отпечатка пальцев) и морфологического анализа (внешние признаки)
3. Преклиническая (досимптоматическая)
4. Ранняя постнатальная диагностика (идентификация) наследственных болезней, поддающихся лечению.

Диагностика наследственной патологии является сложным и трудоемким процессом. Трудности обусловлены большим количеством наследственных болезней (их около 3,5 тыс.), разнообразием клинической картины каждой из них, редкой встречаемостью некоторых форм. А так же тем, что наследственные болезни могут протекать сходно с ненаследственными, сопутствовать им.

Таким образом, постановка диагноза состоит из двух этапов:

1 - Общее клиническое обследование больного в соответствии с современными требованиями;

2  -  При подозрении на конкретную наследственную болезнь необходимо специализированное медико-генетическое обследование. [6]

 К основным методам диагностики наследственных болезней относятся: клинико-генеалогический, цитогенетический и биохимический методы.

1. Клинико-генеалогический метод.

 Одним из непременных условий правильной и своевременной диагностики, профилактики и лечения наследственных болезней, а также определения генетического риска и клинического прогноза для родственников больного является использование  этого метода.

 Впервые этот метод в медицине был введен Ф. Гальтоном еще в прошлом веке. В нашей стране наиболее полно и широко метод анализа родословных применен в клинической практике замечательным клиницистом, генетиком и неврологом, профессором С. Н. Давыденковым.

 Клинико-генеалогический метод основан на анализе характера передачи различных признаков и заболеваний в отдельно взятой семье с указанием родственных связей между членами родословной. Клинико-генеалогический метод помогает поставить правильный диагноз и, следовательно, выбрать адекватное лечение и своевременно проводить целенаправленные профилактические мероприятия. Поэтому, направляясь на прием к врачу-генетику, супружеская пара должна быть хорошо подготовлена. Необходимо выяснить состояние здоровья или причину смерти всех ближайших и отдаленных родственников, как со стороны жены, так и со стороны мужа.   

 Так, проживание семей родителей больного или просто консультируемого человека в географически изолированной местности, в близко расположенных районах позволяет предположить наличие общих предков, что может способствовать накоплению большего количества одинаковых генов, помогает выявить наличие в семье кровнородственных браков. Браки между близкими родственниками увеличивают риск и имеют большое значение при рассмотрении болезней с наследственной предрасположенностью. Кроме того, врачу-генетику следует рассказать об этническом происхождении семьи, ибо лица различных этнических групп (например, евреи, узбеки, финны и др.) имеют повышенную склонность к определенным наследственным заболеваниям. Правильно и точно собранные данные дают врачу необходимую информацию и часто служат основой диагностики наследственных заболеваний.

  На каждую семью составляется родословная, для чего используются определенные символы. Графическое изображение родословной сопровождается «легендой» (информацией), в которой отмечаются подробные сведения о каждом члене семьи и условные обозначения, использованные в схеме. После сбора анамнеза и графического изображения родословной проводится клинико-генеалогический анализ, который позволяет определить наследственный характер заболевания, тип его наследования, прогноз для потомства, выяснить, кто из членов родословной наиболее угрожаем в плане появления этой же патологии. Назначаются дополнительные диагностические мероприятия, необходимые для завершения консультации, определяется прогноз заболевания и его возможные осложнения, выбираются оптимальные терапевтические мероприятия.

 Применение клинико-генеалогического метода подразумевает наряду со сбором семейного анамнеза тщательное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование по возможности всех членов семьи.

2. Цитогенетический метод.

Для определения изменений в хромосомном аппарате, связанных с неправильным набором Х-хромосом, часто применяют относительно простой, но довольно информативный метод исследования полового хроматина. Для этого шпателем делают легкий соскоб со слизистой внутренней поверхности щеки, который наносят на стекло. Попавшие туда слущенные клетки соответствующим образом обрабатывают и рассматривают под микроскопом. В эпителиальных клетках женщин обычно обнаруживается одно темное пятнышко — тельце Барра. У мужчин, которые имеют только одну Х-хромосому, его нет. Отсутствует тельце Барра и у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера. При наличии в кариотипе женщины двух дополнительных хромосом (при трисомии-Х) в клетках таких телец два и т. д.

 Однако диагноз хромосомного заболевания считается установленным только в случае, если проведено кариологическое обследование, то есть изучен кариотип. Определение кариотипа трудоемко и дорого.

 Показаниями для кариотипирования являются:

• выявленная патология полового хроматина;
• наличие у больного множественных пороков развития;
• задержка психоречевого и умственного развития в сочетании с повышением числа микроаномалий;
• повторные самопроизвольные аборты, мертворождения, рождение детей с пороками развития, хромосомной патологией (во всех этих случаях обследуется семейная пара, то есть обязательно муж и жена);
• возраст беременной 35 лет и старше.

3. Биохимический метод.

Этот метод позволяет диагностировать наследственные болезни, обусловленные генными мутациями. Биохимические показатели (первичный белковый продукт гена, накопление патологических метаболитов внутри клетки) отражают сущность болезни более адекватно, чем клинические симптомы. С помощью биохимических методов описано более 1000 врожденных болезней обмена веществ. Наиболее распространенными среди таких заболеваний являются болезни, связанные с дефектами ферментов, структурных и транспортных белков. Дефекты ферментов устанавливают путем определения содержания в биологических средах (например, моче и крови) продуктов метаболизма, являющихся продуктом функционирования данного белка.

Дефицит конечного продукта, сопровождающийся накоплением промежуточных и продуктов нарушенного метаболизма, свидетельствует о дефекте фермента или его дефиците в организме. Биохимические методы многоступенчаты. Для их проведения требуется аппаратура разных классов. Объектами биохимической могут быть моча, пот, плазма и форменные элементы крови, культуры клеток (фибробласты, лимфоциты). В связи с многообразием биохимических методов, применяемых в лабораторной диагностике наследственных болезней, для эффективного их использования применяется определенная система. Биохимическую диагностику проводят в два этапа.

1 - отбирают предположительные случаи заболеваний;

2 - более точными и сложными методами уточняют диагноз заболевания.

Первый этап включает качественные и количественные тесты с мочой и кровью на белок, кетокислоты, цистеин и гомоцистеин, креатинин и другие показатели. Фактически такие исследования можно проводить в каждой больнице. Показания их применения достаточно широкие, стоимость каждого анализа невысокая.

Второй этап основан на более точных методах, позволяющих обнаружить большие группы биохимических аномалий. Например, с помощью тонкослойной хроматографии мочи и крови можно диагностировать нарушения обмена аминокислот, олигосахаридов и гликозаминогликанов (мукополисахаридов). Газовая хроматография применяется для выявления наследственных болезней обмена органических кислот.

С помощью электрофореза гемоглобинов диагностируется вся группа гемоглобинопатий. Несмотря на сложность и дороговизну, биохимическим методам принадлежит ведущая роль в диагностике моногенных наследственных болезней. Современные высокоточные технологии (жидкостная хроматография, масс-спектрометрия, магнитная резонансная спектроскопия, бомбардировка быстрыми нейтронами) позволяют идентифицировать любые метаболиты, специфические для конкретной наследственной болезни. Показаниями для применения биохимических методов диагностики у новорожденных являются такие симптомы, как судороги, кома, рвота, гипотония, желтуха, специфический запах мочи и пота, нарушения кислотно-основного состояния, остановка роста. Например, в случае фенилкетонурии применение биохимических исследований позволяет своевременно выявить патологию и начать специфические медицинские мероприятия. У детей биохимические методы используются во всех случаях подозрения на наследственные болезни обмена веществ (задержка физического и умственного развития, потеря приобретенных функций, специфическая для какой-либо болезни клиническая картина). Биохимические методы применяются для диагностики наследственных болезней и гетерозиготных состояний у взрослых (гепатолентикулярная дегенерация, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). [15]

Лечение наследственных болезней.

1. Симптоматическое и патогенетическое – воздействие на симптомы болезни (генетический дефект сохраняется и передается потомству):

• диетотерапия, обеспечивающая поступление оптимальных количеств веществ в организм, что снимает проявление наиболее тяжких проявлений болезни – например, слабоумия, фенилкетонурии.
• фармакотерапия (введение в организм недостающего фактора) – периодические инъекции недостающих белков, ферментов, глобулинов резус-фактора, переливание крови, что временно улучшает состояние больных (анемия, гемофилия)
• хирургические методы – удаление органов, коррекция повреждений или трансплантация (волчья губа, врожденные пороки сердца)

2. Евгенические мероприятия – компенсация естественных недостатков человека в фенотипе (в том числе и наследственных), т.е. улучшение здоровья человека через фенотип. Заключаются в лечении адаптивной средой: дородовая и послеродовая забота о потомстве, иммунизация, переливание крови, трансплантация органов, пластическая хирургия, диета, лекарственная терапия и т.д. Включает симптоматическое и патогенетическое лечение, но не позволяет полностью избавиться от наследственных дефектов и не уменьшает количество мутантных ДНК в популяции человека.
3. Этиологическое лечение – воздействие на причину болезни (должно приводить к кардинальному исправлению аномалий). В настоящее время не разработано. Все программы в желаемом направлении фрагментов генетического материала, определяющих наследственные аномалии, исходят из идей генной инженерии (направленные, обратные индуцированные мутации с помощью открытия сложных мутагенов или заменой в клетке «больного» фрагмента хромосомы «здоровым» естественного или искусственного происхождения). Но данная идея реализована на данный момент на микроорганизмах и животных. Для человека этот подход еще недостаточно биоэтически обоснован, особенно с учетом отдаленных последствий. Поэтому эксперименты на человеческих яйцеклетках, зиготах или эмбрионах запрещены по социально-этическим соображениям. [4,6]

Профилактика наследственных болезней.

К профилактическим мероприятиям относятся медико-генетические консультации, пренатальная диагностика и диспансеризация. Специалисты во многих случаях могут указать родителям на вероятность появления ребенка с определенными пороками, хромосомной болезнью или нарушениями обмена, обусловленными генными мутациями.

Медико-генетическое консультирование. Тенденция к увеличению веса наследственной и наследственно обусловленной патологии выражена достаточно четко. Результаты популяционных исследований последних лет показали, что в среднем у 7-8% новорожденных выявляется какая-либо наследственная патология или пороки развития. Самым лучшим методом излечения наследственной болезни было бы исправление патологической мутации путем нормализации хромосомной или генной структуры. Эксперименты по «обратной мутации» проводятся только в микроорганизмах. Однако возможно, что в будущем генная инженерия будет исправлять ошибки природы и у человека. Пока основным способом борьбы с наследственными болезнями являются изменения условий окружающей среды, в результате чего развитие патологической наследственности становится менее вероятным, и профилактика путем медико-генетического консультирования населения.

Основная цель медико-генетического консультирования – снижение частоты заболеваний путем ограничения появления потомства с наследственной патологией. А для этого необходимо не только установить степень риска рождения больного ребенка в семьях с отягощенной наследственностью, но и помочь будущим родителям правильно оценить степень реальной опасности.

Направлению в медико-генетическую консультацию подлежат:

1) больные с наследственными заболеваниями и члены их семей;

2) члены семей, в которых имеются повторные случаи заболевания невыясненной причины;

3) дети с пороками развития при подозрении на хромосомные нарушения;

4) родители детей с установленными хромосомными нарушениями;

5) супруги при повторных спонтанных абортах и бесплодных браках;

6) больные с нарушением полового развития

7) лица, желающие вступить в брак, если один из них или кто-то из их родственников страдает наследственными заболеваниями.

В медико-генетической консультации проводиться осмотр больного и составляется родословная семьи. На основании полученных данных предполагается тип наследования данного заболевания. В дальнейшем диагноз уточняется или при исследовании хромосомного набора (в цитогенетической лаборатории), или с помощью специальных биохимических исследований (в биохимической лаборатории).

При заболеваниях с наследственным предрасположением задача медико-генетического консультирования состоит не в прогнозировании заболевания у потомства, а в определении возможности развития данного заболевания у родственников больного и разработке рекомендации в случае необходимости лечения или соответствующих профилактических мероприятий. Ранняя профилактика, направленная на устранение вредных факторов, провоцирующих развитие заболевания, имеет огромное значение, особенно при высокой степени предрасположенности. К заболеваниям, при которых такие профилактические мероприятия оказываются действенными, в первую очередь относится гипертоническая болезнь с ее осложнениями, ишемическая болезнь сердца и инсульты, язвенная болезнь, сахарный диабет. [3,6]

 

• Биохимические основы патогенеза и терапии некоторых наследственных болезней.
  • Моногенные болезни.

Как уже было указано в предыдущих главах, большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка. Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.

Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

• синтез аномального белка;
• выработка избыточного количества генного продукта;
• отсутствие выработки первичного продукта;
• выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта. [10]

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез моногенных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки — лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Частота встречаемости моногенных наследственных болезней колеблется у разных этнических групп в разных географических зонах. В странах Западной Европы и СССР наиболее распространенными  являются галактоземия (1:20 000 — 1:40 000), гистидинемия (1: 17 000), фенилкетонурия (1:12 000 — 1:15 000), цистинурия (1:14 000), муковисцидоз (1:1200 — 1:5000). Частота встречаемости гиперлипопротеинемий (в т.ч. и полигенно наследуемых форм) достигает 1:100 — 1:200. К часто встречающимся относятся гемофилия (1:10 000; болеют мальчики), гипотиреоз (1:7000), синдром мальабсорбции (1:3000), адреногенитальный синдром (1:5000 — 1:11 000). Частота встречаемости значительного числа болезней обмена пока не установлена, хотя это не свидетельствует об их редкости.

Общая частота моногенных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней – 1 на 10000 - 40000 и далее – низкой. [11]

К моногенным болезням у человека относятся многочисленные заболевания, связанные с нарушением обмена веществ.

Болезни аминокислотного обмена.

Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний — недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится:

• фенилкетонурия;
• алкаптонурия;
• глазно-кожный альбинизм. [10]

Фенилкетонурия – наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма аминокислоты фенилаланина. Сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся, в частности, в виде нарушения умственного развития.

Рис.6.  Метаболизм фениаланина

В большинстве случаев (классическая форма) заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин. До 1 % случаев фенилкетонурии представлено атипичными формами, связанными с мутациями в других генах, отвечающих за кодирование ферментов, обеспечивающих синтез кофактора фенилаланингидроксилазы — тетрагидробиоптерина (BH4). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Фенилаланин является незаменимой аминокислотой для построения белковой молекулы и, кроме того, служит предшественником гормонов щитовидной железы (в частности, тироксина), адреналина и меланина. Метаболический блок при отсутствии фенилаланин-4-гидроксилазы приводит к накоплению поступающего с пищей фенилаланина во всех жидких средах организма; в сыворотке крови его концентрация достигает 0,15—0,2 г/л (при норме 0,01—0,02 г/л). Последствиями энзиматического дефекта являются также активация вспомогательных путей распада фенилаланина и накопление в тканях токсических продуктов его обмена (фенилпировиноградной, фенилмолочной и других кетоновых кислот), повышение экскреции последних с мочой; вторичные нарушения обмена тирозина и триптофана; пониженное образование нейромедиаторов головного мозга (серотонина, дофамина и др.), обусловливающее запуск патогенетического механизма задержки умственного развития и прогрессирующего слабоумия; нарушения аминокислотного равновесия организма, как в жидкостных его средах, так и клетках.  [10]

Диагностика производится полуколичественным тестом или количественным определением фенилаланина в крови. При одних случаях возможно выявление продуктов распада фенилаланина (фенилкетонов) в моче (не ранее 10-12 дня жизни ребенка). Также возможно определение активности фермента фенилаланингидроксилазы в биоптате печени и поиск мутаций в гене фенилаланингидроксилазы. В возрасте от 2-4 месяцев у больных появляются такие симптомы, как вялость, судороги, экзема, мышиный запах.

При своевременной диагностике патологических изменений можно полностью избежать, если с рождения и до полового созревания ограничить поступление в организм фенилаланина с пищей.

Позднее начало лечения хотя и даёт определённый эффект, но не устраняет развившихся ранее необратимых изменений ткани мозга.

Некоторые из современных газированных напитков, жевательных резинок и лекарственных препаратов содержат фенилаланин в форме дипептида (аспартам), о чём производители обязаны предупреждать на этикетке.

При рождении ребёнка в роддомах на 3-4 сутки берут анализ крови и проводят неонатальный скрининг для обнаружения врожденных заболеваний обмена веществ. На этом этапе возможно обнаружение фенилкетонурии, и, как следствие, возможно раннее начало лечения для предотвращения необратимых последствий.

Лечение проводится в виде строгой диеты от обнаружения заболевания как минимум до полового созревания, многие авторы придерживаются мнения о необходимости пожизненной диеты. Диета исключает мясные, рыбные, молочные продукты и другие продукты, содержащие животный и, частично, растительный белок. Дефицит белка восполняется аминокислотными смесями без фенилаланина. Кормление грудью детей, больных фенилкетонурией, возможно и может быть успешным при соблюдении некоторых ограничений.

Некоторые (мягкие) формы заболевания поддаются лечению кофактором (тетрагидробиоптерином ) пораженного фермента (фенилаланингидроксилазы). Разрабатываются новые подходы к лечению фенилкетонурии — использование заместительной терапии фенилаланинлиазой (PAL) — растительным ферментом, превращающим фенилаланин в безвредные метаболиты, и генотерапия на основе введения в организм вирусного вектора, содержащего ген фенилаланингидроксилазы. Эти методы пока не вышли из стен лабораторий. Атипичные формы не поддаются диетотерапии и лечатся только введением препаратов тетрагидробиоптерина или его синтетических аналогов (сапроптерин). [20]

Альбинизм - врождённое отсутствие пигмента кожи, волос, радужной и пигментной оболочек глаза. Причиной альбинизма является отсутствие (или блокада) фермента тирозиназы, необходимой для нормального синтеза меланина — особого вещества, от которого зависит окраска тканей. [10]

 

Рис.7. Синтез меланина: окисление тирозина (формула I) до 3,4-дигидроксифенилаланина (ДОФА; формула II) и ДОФА-хинона (III) с последующей  циклизацией, декарбоксилированием, окислением и полимеризацией. М. – меланин. [7]

 

 

 

В генах, ответственных за образование тирозиназы, могут возникать самые различные нарушения. От характера нарушения зависит степень недостатка пигмента у людей с альбинизмом. У некоторых людей, страдающих данным расстройством, с образованием тирозиназы всё обстоит благополучно, и учёные предполагают, что в подобных случаях, возможно, происходит мутация генов, регулирующих образование другого важного для обмена меланина энзима.

Традиционно альбинизм классифицируют в зависимости от фенотипических проявлений на две большие категории. Глазо-кожный Альбинизм (ГКА) и Глазной Альбинизм (ГА)

ГКА характеризуется отсутствием или уменьшением количества меланина в коже, волосах, зрительной системе (включая зрительный нерв). Недостаток пигмента в коже не только отражается на ее цвете, но и повышает риск возникновения рака кожи.

Лечение безуспешно. Восполнить недостаток меланина или предупредить расстройства зрения, связанные с альбинизмом, невозможно. Следует рекомендовать больному избегать солнечных облучений и применять светозащитные средства при выходе на улицу: фильтры, солнцезащитные очки или затемнённые линзы. Обычно подобные функции выполняет меланин. Иногда необходимо хирургическое вмешательство, в частности для коррекции глазодвигательных мышц при косоглазии. Развивающиеся патологические изменения в сетчатке и нервах глаза обычно устранить не удаётся.

С целью профилактики передачи аномалии по наследству необходимы медико-генетические консультации. [10]

Болезни нарушения обмена углеводов.

• галактоземия;
• гликогеновая болезнь, или болезнь Гирке - нарушение синтеза и распада гликогена.

 Галактоземия - наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение обмена веществ на пути преобразования галактозы в глюкозу (мутация структурного гена, ответственного за синтез фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы).

Галактоза, поступающая с пищей в составе молочного сахара — лактозы, подвергается превращению, но реакция превращения не завершается в связи с наследственным дефектом ключевого фермента.

Галактоза и её производная накапливаются в крови и тканях, оказывая токсическое действие на центральную нервную систему, печень и хрусталик глаза, что определяет клинические проявления болезни. Тип наследования галактоземии аутосомно-рецессивный.

Заболевание проявляется в первые дни и недели жизни выраженной желтухой, увеличением печени, неврологической симптоматикой (судороги, нистагм (непроизвольное движение глазных яблок), гипотония мышц), рвотой; в дальнейшем обнаруживается отставание в физическом и нервно-психическом развитии, возникает катаракта. Тяжесть заболевания может значительно варьировать; иногда единственным проявлением галактоземии бывают лишь катаракта или непереносимость молока.

При лабораторном исследовании в крови определяется галактоза, содержание которой может достигать 0,8 г/л; специальными методами (хроматография) удается обнаружить галактозу в моче. Активность ферментов в эритроцитах резко снижена или не определяется, содержание ферментов увеличено в 10—20 раз по сравнению с нормой.

Позитивные пробы на сахар и обнаружение галактозы в моче в первые дни жизни, а также уровень её в крови более 0,2 г/л требуют специального обследования ребёнка на галактоземию. Существуют специальные методы определения активности ферментов, превращающихся в галактозу, которые выполняются в централизованных биохимических лабораториях.

Тяжёлые формы заканчиваются летально в первые месяцы жизни, при затяжном течении на первый план могут выступать явления хронической недостаточности печени или поражения центральной нервной системы.

При подтверждении диагноза необходим перевод ребёнка на питание с исключением, главным образом, молока. Для этого разработаны специальные продукты: сояваль, нутрамиген, безлактозный энпит. Рекомендуются заменные переливания крови,   вливания плазмы. Из лекарственных препаратов показано назначение оротата калия, АТФ, кокарбоксилазы (тиаминпирофосфат), комплекс витаминов.

Показана высокая эффективность раннего выявления беременных в семьях высокого риска и внутриутробной профилактики, состоящей в исключении молока из диеты беременных.

Учёт семей риска позволяет рано, то есть ещё в доклинической стадии, подвергнуть специальному обследованию новорожденного и при положительных результатах перевести его на безлактозное вскармливание. Для раннего выявления предложены также специальные скрининг-программы массового обследования новорожденных.

С возрастом наблюдается ослабление этого специфического нарушения обмена. [8]

Болезни, связанные с нарушением липидного обмена.

• болезнь Ниманна-Пика - снижение активности фермента сфингомиелиназы, дегенерация нервных клеток и нарушение деятельности нервной системы;
• болезнь Гоше - накопление цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы.

Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена.

• Подагра - гетерогенное по происхождению заболевание, которое характеризуется отложением в различных тканях организма кристаллов уратов в форме моноурата натрия или мочевой кислоты. В основе возникновения лежит накопление мочевой кислоты и уменьшение её выделения почками, что приводит к повышению концентрации последней в крови (гиперурикемия). Клинически подагра проявляется рецидивирующим острым артритом и образованием подагрических узлов — тофусов. Чаще заболевание встречается у мужчин, однако в последнее время возрастает распространённость заболевания среди женщин, с возрастом распространённость подагры увеличивается. Для лечения используются препараты воздействующие на патогенетический механизм заболевания, а также препараты для симптоматического лечения. [9]
• Синдром Леша-Найхана - наследственное заболевание, характеризующееся увеличением синтеза мочевой кислоты (у детей) вызванное дефектом фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, который катализирует реутилизацию гуанина и гипоксантина — в результате образуется большее количество ксантина и, следовательно, мочевой кислоты (рис.8). Наблюдается повышенная продукция мочевой кислоты, неврологическая дисфункция, когнитивные и поведенческие нарушения. Рекомендуется назначение алиопуриноло-синтетического аналога гипоксантина. Происходит процесс конкурентного ингибирования ксантиноксидазы, что приводит к накоплению гипоксантина, но поскольку вещество растворимо, по сравнению с мочевой кислотой, то довольно быстро выделяется из организма. [10]

Рис.8. Метаболизм пуриновых нуклеотидов. ГГФТ - гипоксантингуанинфосфорибозил-трансфераза; АФТ - аденинфосфорибозилтрансфераза; АТФ - аденозинтрифосфат; ФРПФ – фосфорибозилпирофосфат  [9]

 

 

 

 

Болезни нарушения обмена соединительной ткани.

• синдром Марфана («паучьи пальцы», арахнодактилия) - поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез фибриллина. Характерны нарушения мышечно-скелетной системы: арахнодактилия, деформации позвоночника ( сколиоз, лордоз, гиперкифоз), деформация передней стенки грудной клетки (вдавленная грудь, "куриная грудь"), гиперподвижность суставов, плоская стопа, высокое готическое небо, недоразвитие вертлужной впадины, мышечная гипотония;
• мукополисахаридозы - группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушеним обмена кислых гликозаминогликанов. Заболевания связаны с наследственными аномалиями обмена, проявляются в виде «болезни накопления» и приводят к различным дефектам костной, хрящевой, соединительной тканей;
• Фибродисплазия - заболевание соединительной ткани,связанное с ее прогрессирующим окостенением в результате мутации в гене ACVR1.

Наследственные нарушения циркулирующих белков.

• гемоглобинопатии - наследственные нарушения синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции (серповидноклеточная анемия). При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей (талассемия).

Серповидноклеточная анемия -  это наследственная гемоглобинопатия, связанная с таким нарушением строения белка гемоглобина, при котором он приобретает особое кристаллическое строение — так называемый гемоглобин S. Эритроциты, несущие гемоглобин S вместо нормального гемоглобина А, под микроскопом имеют характерную серпообразную форму (форму серпа), за что эта форма гемоглобинопатии и получила название серповидноклеточной анемии.

Наследственные болезни обмена металлов.

• болезнь Коновалова-Вильсона - врождённое нарушение метаболизма меди, приводящее к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов. Основную роль в патогенезе играет нарушение обмена меди, её накопление в нервной (особенно поражены базальные ганглии), почечной, печёночной ткани и роговице, а также токсическое повреждение медью данных органов. Нарушение метаболизма выражается в нарушении синтеза и снижении в крови концентрации церулоплазмина. Церулоплазмин участвует в процессе выведения меди из организма. В печени формируется крупноузловой или смешанный цирроз. Диагностируется у 5-10 % больных циррозом печени дошкольного и школьного возраста. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Лечение:

- диета — ограничение меди до 1 мг в сутки — исключение шоколада, орехов, сухофруктов, раков, печени, цельной пшеницы;

- препаратом выбора является купренил (пеницилламин), который эффективен в 90 % случаев. Д-пеницилламин или унитиол;

- витамин В6.

Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте

• Муковисцидоз - системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующееся поражением желёз внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта.
• непереносимость лактозы и др. [10]
  • Полигенные (мульфакториальные) наследственные болезни.

Полигенные болезни обусловлены как наследственными факторами, так и, в значительной степени, факторами внешней среды. Кроме того, они связаны с действием многих генов, поэтому их называют также мультифакториальными. К наиболее часто встречающимся мультифакториальным болезням относятся: ревматоидный артрит, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая и язвенная болезни, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная астма, псориаз, шизофрения и др.

Эта группа болезней в настоящее время составляет 90% от общего числа наследственных патологий человека. С возрастом частота заболеваний возрастает. В детском возрасте процент больных составляет не менее 10 %, а в пожилом - 25-30 %.

Генетический прогноз при мультифакториальных заболеваниях зависит от следующих факторов:

• чем ниже частота болезни в популяции, тем выше риск для родственников пробанда (лицо, с которого начинается составление родословной при генеалогическом анализе.);
• чем сильнее степень выраженности болезни у пробанда, тем больше риск развития болезни у его родственников;

3) риск для родственников пробанда зависит от степени родства с пораженным членом семьи;

4) риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу. [10]

Ишемическая болезнь сердца — патологическое состояние, характеризующееся абсолютным или относительным нарушением кровоснабжения миокарда вследствие поражения коронарных артерий.

Ишемическая болезнь сердца представляет собой обусловленное расстройством коронарного кровообращения поражение миокарда, возникающее в результате нарушения равновесия между коронарным кровотоком и метаболическими потребностями сердечной мышцы. Иными словами, миокард нуждается в бо́льшем количестве кислорода, чем его поступает с кровью. ИБС может протекать остро (в виде инфаркта миокарда), а также хронически (периодические приступы стенокардии). [13]

Сахарный диабет  — группа эндокринных заболеваний, развивающихся вследствие абсолютной или относительной (нарушение взаимодействия с клетками-мишенями) недостаточности гормона инсулина, в результате чего развивается гипергликемия — стойкое увеличение содержания глюкозы в крови. Заболевание характеризуется хроническим течением и нарушением всех видов обмена веществ: углеводного, жирового, белкового, минерального и водно-солевого.

К основным симптомам относятся:

- полиурия — усиленное выделение мочи, вызванное повышением осмотического давления мочи за счёт растворённой в ней глюкозы (в норме глюкоза в моче отсутствует). Проявляется учащённым обильным мочеиспусканием, в том числе и в ночное время.

- полидипсия (постоянная неутолимая жажда) — обусловлена значительными потерями воды с мочой и повышением осмотического давления крови.

- полифагия — постоянный неутолимый голод. Этот симптом вызван нарушением обмена веществ при диабете, а именно неспособностью клеток поглощать и перерабатывать глюкозу в отсутствие инсулина (голод среди изобилия).

- похудание  —  частый симптом диабета, который развивается несмотря на повышенный аппетит больных. Похудание (и даже истощение) обусловлено повышенным катаболизмом белков и жиров из-за выключения глюкозы из энергетического обмена клеток.

Диагноз «диабет» устанавливается в случае, если:

• концентрация сахара (глюкозы) в капиллярной крови натощак превышает 6,1 ммоль/л, а через 2 часа после приёма пищи превышает 11,1 ммоль/л;
• в результате проведения глюкозотолерантного теста (в сомнительных случаях) уровень сахара крови превышает 11,1 ммоль/л;
• в моче присутствует сахар;
• в моче содержится ацетон (ацетонурия).

Лечение: диетотерапия, инсулинотерапия, пероральные сахароснижающие препараты, самоконтроль (контроль содержания сахара в крови). [12]

• Хромосомные болезни.

Хромосомные болезни обусловлены хромосомными и геномными мутациями. Частота встречаемости всех хромосомных болезней среди новорожденных, по данным Кэбека, составляет 5,6:1000, при этом все виды анеуплоидий, включая мозаичные формы, составляют 3,7:1000, трисомии по аутосомам и структурные перестройки — 1,9:1000. [11]

Хромосомные мутации сильно изменяют фенотип, т.к. изменяется много генов и не накапливаются в генофонде, т.к. у них очень высокая летальность.

Делеция по 5 аутосоме (синдром «кошачьего крика») причина - делеция короткого плеча 5 аутосомы. Признаки: у новорожденных нарушение строения гортани, «мяукающий» тембр голоса, слабоумие, отсталость психомоторик.

Делеция хромосомы 21 – хроническое белокровие (лейкемия).

Синдром «дупликация-делеция 3 аутосомы» - спонтанные аборты, в случае рождения дети не способны сидеть, есть твердую пищу, имеют очень короткий нос.

Причиной геномных мутаций является изменение числа хромосом в клетке. Они вызывают очень сильные изменения в фенотипе, всегда проявляются в первом поколении.

Различают три вида геномных мутаций:

1) полиплоидия;

2) гетероплоидия;

3) гаплоидия.

Полиплоидия

Полиплоидия – это увеличение числа хромосом в геноме клетки, кратное гаплоидному набору хромосом, например, 3n, 4n, 5n,…,120n. Причиной таких мутаций является разрушение веретена-деления в мейозе гаметогенеза, приводящая к образованию полиплоидных гамет и слиянию их в разных сочетаниях. Есть два вида полиплоидии:

1)четная (4n, 6n, 8n…)

2)нечетная (3n, 7n, 9n…) – не образуют гамет, не размножаются, нет в природе.

Полисомия по половым хромосомам:

Трисомия – Х (синдром Трепло Х) кариотип(47, ХХХ)- известны только у женщин, частота синдрома 1: 700 (0,1%).Нерезкие отклонения в физическом развитии, нарушение функций яичников, преждевременный климакс, снижение интеллекта (у части больных признаки могут не проявляться)

Тетрасомия (48, ХХХХ) – приводит к умственной недостаточности в разной степени

Пентасомия (49, ХХХХХ) – всегда сопровождается тяжелыми поражениями организма и сознания

Моносомия – Х (синдром Шершевского-Тернера) кариотип 45, ХО – единственная Моносомия, совместимая с жизнью человека (45, YО-летальны), частота 1:4000, наблюдается только у особей женского пола – недоразвиты яичники и матка, бесплодие, рост ниже нормы ,умственная ограниченность.

Синдром Клайнфельтера – встречается только у мужчин в двух формах: Полисомия по Х-хромосоме и Полисомия по Y-хромосоме. Больные с кариотипом 47, ХХY-мужчины с женоподобного сложения (развита грудь, женский голос, длинные ноги, евнуховидный тип сложения), недоразвиты семенники, бесплодны, психически нормальны, но болтливы. Больные с кариотипом 47, ХYY-нормальные мужчины, высокие, умственно и психически здоровы, однако асоциальные, склонные к агрессии и неадекватному поведению.

Гетероплоидия

Гетероплоидия – это изменение числа отдельных хромосом в геноме клетки, не кратное гаплоидному набору хромосом. Причина – разрушение отдельных нитей веретена-деления, образование гетероплоидных гамет и слияния их в разных сочетаниях. Трисомия-21 (болезнь Дауна) - причина патологии-трисомия по 21 хромосоме. Это самая распространенная из всех аномалий, частота рождения составляет 1:500 (до 40% детей с этой болезнью рождают матери старше 40 лет) – монголоидность, укороченные конечности, микроцефалия, аномалии лица, психическая отсталость, снижение иммунитета, 17% больных умирают в первый год жизни.

Трисомия-12 (синдром Патау) кариотип 17(+13). Частота 1:14 500. Признаки: глухота, аномалии сердца и почек, полидактия и сращение пальцев, умственная отсталость, отсутствие глаз, расщепление неба. Продолжительность жизни таких детей не более года.

Трисомия-18 (синдром Эдвардса) причина патологии-трисомия по 18 хромосоме. Частота 1:4500 – множественные пороки многих органов, умственная отсталость, недоразвитие нижней челюсти, аномалии черепа, кистей, ушей. Смерть наступает до 2-3 месяцев.

Гаплоидия

Гаплоидия – это уменьшение числа хромосом в геноме клетки в 2 раза. Осуществляется при партеногенезе (образование организма из яйцеклетки без оплодотворения ее сперматозоидом). Люди с такой мутацией бесплодны.

Итак, все вышеперечисленные наследственные заболевания являются наиболее часто встречающимися и изученными учеными и медиками. На самом деле таких болезней великое множество. По грубым подсчетам их число оценивается  в 6000 болезней наследственного характера. [6]

 

 

 

Выводы

Наследственные заболевания – это большая группа патологий человека, связанных с нарушениями в генетическом аппарате, обусловленными действием мутагенов. Болезни могут быть как врожденными, так и проявится в течение жизни человека.

Наследственные болезни подразделяются на моногенные, полигенные и хромосомные патологии.

Прчиной наследственных заболеваний являются мутации.

По характеру изменения генотипа различают генные, хромосомные и геномные мутации.

Причина генных болезней – мутация генов. Причиной хромосомных болезней является нарушение числа или структуры хромосом. Причина полигенных болезней – влияние помимо наследственных факторов воздействия внешней среды.

Диагностика наследственных болезней:

• Пренатальная (внутриутробная).
• Постнатальная (после рождения).
• Преклиническая (досимптоматическая).
• Ранняя постнатальная идентификация наследственных болезней, поддающихся лечению.

Лечение наследственных болезней: 1) симптоматическое и патогенетическое (диетотерапия, фармакотерапия, хирургические методы); 2) евгенические мероприятия; 3) этиологическое лечение.

К профилактическим мероприятиям относятся:

а) медико-генетическая консультация; б) пренатальная диагностика; в) диспансеризация; г) охрана здоровья женщины.

 

 

 

 

Заключение

Современное состояние науки о наследственности не дает никаких оснований для безучастного наблюдения над проявлением тяжелых наследственных пороков у человека, как это имело место еще недавно. Однако сегодня ученым удалось выяснить только связь между нарушениями наследственного аппарата, с одной стороны, с различными патологическими изменениями в организме человека – с другой. Касаясь вопроса о завтрашнем дне медицинской генетики, можно сказать, что установление взаимосвязи между наследственными заболеваниями и повреждениями на уровне генов и даже целых хромосом представляет для клинической медицины большой практический интерес. Выявление причин первоначальных нарушений в системе генов и хромосом, а так же изучение механизма развития болезней – также задача ближайшего будущего, причем задача первостепенного значения, так как именно от ее решения во многом зависит разработка эффективных способов профилактики и лечения генных, полигенных и хромосомных заболеваний. [3]

Наиболее важно для медицинской генетики изучение биохимических сдвигов в организме. Это поможет установить, какой именно ген или хромосома  (или даже какой ее определенный участок) контролирует тот или иной процесс обмена веществ.

Дальнейшее изучение взаимосвязи между наследственными заболеваниями и факторами среды представляет собой чрезвычайно плодотворный синтез теории и практики, в котором генетика обогащается фактическим материалом, а клиническая медицина – знанием тончайших механизмов возникновения различных болезней человека – от тяжелых внутриутробных уродств до злокачественных опухолей, преждевременно прерывающих жизнь взрослого организма. [6]

 

 

Список использованной литературы

1. Биологическая химия./Под ред. Ю.Б.Филипповича, Н.И.Ковалевская, Г.А.Севастьяновой. М.; 2009.
2. Николаев А.Я. Биологическая химия. – М.: Медицинское информационное агентство. – 2004г.
3. Наследственность и наследственные болезни человека. Л. Берг и С.Н. Давыденков. М.: МЕДГИЗ, 1971
4. Наследственные болезни человека. Н.П.Соколов. М.: Медицина, 1965.
5. http://patologii.net/147-nasledstvennye-zabolevanija.
6. http://www.bibliofond.ru/
7. http://dic.academic.ru/
8. http://medkarta.com/
9. http://bone-surgery.ru

10 http://ru.wikipedia.org/wiki/Наследственные_заболевания

11. 11. . http://medarticle.moslek.ru/articles/26969.htm
12. 12. http://dommedika.com/
13. http://www.med-gen.ru/
14. http://medicalplanet.su/genetica/
15. http://www.stepan-blog.ru/mbook/page2604.htm
16. http://humbio.ru/
17. http://nasledee.ru/
18. http://www.studmed.ru/
19. http://dailymed.ru/
20. http://znaiu.ru/

 Скачать: 88.rar