Привет студент

 

 

КУРСОВАЯ РАБОТА

Иммунология опухолей

 

 

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………......3

1. ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ………..6
   • Доброкачественные опухоли………………………………………….6
   • Злокачественные опухоли……………………………………………..6
   • Влияние опухоли на организм………………………………………...8
2. АНТИГЕННАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК ............9
3. ИММУНИТЕТ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА РАЗВИТИЕ ОПУХОЛЕЙ ………14
4. АКТИВАЦИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ИММУНИТЕТА…………..15
5. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ НАДЗОР И МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ИММУНИТЕТА ……………………………….....17

5.1. Т – клетки…………………………………………………………………19

5.2. В – клетки…………………………………………………………………20

5.3. NK – клетки……………………………………………………………….20

5.4. Макрофаги………………………………………………………………...21

6. ПРЕОДОЛЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА ОПУХОЛЕВЫМИ КЛЕТКАМИ…………………………………………………..23
7. РАЗРАБОТКА СПОСОБОВ ИММУНОТЕРАПИИ И ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ…………25
8. НЕСПЕЦЕФИЧЕСКАЯ СТИМУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА…….27
9. ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………...32
10. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………...35
11. ПРИЛОЖЕНИЕ……………………………………………………………..37

 

 

ВВЕДЕНИЕ

 

Тело человека состоит из миллионов клеток, каждая из которых обладает определенными функциями. Например, эритроциты (красные кровяные тельца) крови переносят кислород ко всем клеткам организма, а клетки кожи обеспечивают защиту покрова тела.

Нормальные клетки растут, делятся и умирают в определенной закономерности. В норме происходит деление клеток в соответствующих количествах вместо погибших клеток и в пределах определенных органов и тканей. Этот процесс строго контролируется организмом. Скорость деления клеток различна в различных органах и тканях.

В тех случаях, когда структура клеток меняется под воздействием различных факторов, они начинают делиться бесконтрольно и теряют способность распознавать свои клетки и структуры и становятся опухолевыми клетками, они формируют опухоль и могут проникать в другие органы и ткани, нарушая их функции. Почти все опухоли развиваются в нормальных тканях организма и чаще в тех тканях и органах, в которых скорость деления клеток выше (например, коже, кишечнике, лимфатической системе, костном мозге, костях). Опухолевые клетки отличаются от нормальных клеток тем, что вместо гибели они продолжают расти и делиться, образовывать новые патологические клетки [2].

Опухолевые клетки обычно вырабатывают токсические вещества, которые приводят к ухудшению состояния человека, слабости, потери аппетита и похуданию.

Опухоль  — патологический процесс, представленный новообразованной тканью, в которой изменения генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции их роста и дифференцировки.

Все опухоли подразделяют в зависимости от их потенций к прогрессии и клинико-морфологических особенностей на две основные группы:

1. доброкачественные опухоли,
2. злокачественные опухоли.

Имеются 5 классических особенностей опухолевой ткани: атипизм (тканевой, клеточный), органоидность строения, прогрессия, относительная автономность и неограниченный рост.

Цель работы: Изучение иммунологии опухоли.

В задачи работы входило на основе литературных данных изучить:

1. Различия доброкачественной и злокачественной опухолей;
2. Антигенную структурную характеристику опухолевых клеток;
3. Влияние иммунитета на развитие опухолей;
4. Активацию противоопухолевого иммунитета и его механизмы;
5. Значение иммунологического надзора и способы его преодоления опухолевыми клетками;
6. Способы иммунотерапии, иммунопрофилактики злокачественных опухолей и неспецифическую стимуляцию иммунного ответа.

Идея о том, что опухоли могут вызывать иммунный ответ, была высказана уже очень давно. Еще в начале века Пауль Эрлих предположил, что у человека с высокой частотой возникают "аномальные зачатки" - опухоли, которые неизбежно разовьются в смертельные, если их не будет устранять иммунная система. Согласно этому, опухоль стали рассматривать как структуру, сходную с тканевым трансплантатом и распознаваемую иммунной системой. В развитие этих представлений были начаты эксперименты по стимуляции иммунной системы для отторжения опухолей. Редкие случаи спонтанной регрессии опухолей или их исчезновения после обработки бактериальными вакцинами считались свидетельством эффективного иммунного ответа.

Ранние исследования по изучению противоопухолевого иммунитета показали, что пересаженные опухоли обычно регрессируют. Этот эффект был истолкован как следствие развития иммунного ответа. Однако позднее такой вывод для большинства подобных работ признали несостоятельным, так как было установлено, что регрессия опухолей происходила в них просто по причине генетических различий между организмом-хозяином и опухолевой тканью. И только в послевоенные годы, благодаря выведению генетически однородных, инбредных линий грызунов появилась возможность изучать противоопухолевый иммунный ответ у животных как таковой. Идею Эрлиха об иммунном ответе на "аномальные зачатки" развили далее Вернет и Томас, создавшие на ее основе теорию иммунологического надзора [7].

 

1. ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

 

1.1. Доброкачественные опухоли

Доброкачественные, или зрелые опухоли состоят из клеток, в такой мере дифференцированных, что почти всегда представляется возможным определить, из какой ткани они растут (гомологичные опухоли). Нарушена лишь органотипическая и гисто-типическая дифференцировка. Характерен тканевый атипизм опухоли, рост ее экспансивный и медленный. Опухоль не оказывает гибельного влияния на организм, как правило, не дает метастазов.

В связи с особенностью локализации доброкачественные опухоли иногда могут оказаться опасными. Так, доброкачественная опухоль твердой мозговой оболочки, сдавливая головной или спинной мозг, может вызвать серьезные нарушения деятельности ЦНС.

Доброкачественная опухоль может малигнизироваться т.е. превратиться в злокачественную [1].

 

1.2. Злокачественные опухоли

Злокачественные, или незрелые, опухоли состоят из мало- или недифференцированных клеток; они утрачивают сходство с тканью, из которой исходят (гетерологичные опухоли). Нарушена не только органотипическая и гистотипическая, но и цитотипичсекая дифференцирова. Характерен клеточный атипизм, сочетающийся с тканевым, рост опухоли инфильтрирующий и быстрый.

Злокачественные опухоли, бедные стромой, растут быстро, богатые стромой - более медленно, но все же быстрее, чем доброкачественные. Иногда злокачественные опухоли растут неравномерно: рост их ускоряется после травмы, при беременности, но замедляется при развитии воспаления в области опухоли.

Выделяют дифференцированные (высоко-, умеренно- и низкодифферецированные) — менее злокачественные и   недифференцирванные — более злокачественные опухоли. Установление степени дифференцировки, а значит и степени злокачественности опухоли имеет большое практическое значение (см. Рисунок 1.1).

Злокачественные опухоли дают метастазы - рецидивируют, оказывают не только местное, но и общее влияние на организм.

Метастазирование проявляется в том, что опухолевые клетки попадают в кровеносные и лимфатические сосуды, образуют опухолевые эмболы, уносятся током крови и лимфы от основного узла, задерживаются в капиллярах органов или в лимфатических уздах и там размножаются. Так возникают метастазы, или вторичные (дочерние) опухолевые узлы, в лимфатических узлах, печени, легких, головном мозге и других органах [2,12].

Различают гематогенные, лимфогенные, имплантационные и смешанные метастазы.

Одни злокачественные опухоли (например, саркома) метастазируют главным образом по току крови — гематогенные метастазы, другие (например, рак) — по току лимфы в лимфатические узлы — лимфогенные метастазы, а затем уже раковые клетки попадают в ток крови. Об имплантационных (контактных) метастазах говорят при распространении клеток по серозным оболочкам, прилежащим к узлу опухоли.

Чаще в метастазах опухоль имеет то же строение, что и в основном узле. Клетки метастаза могут продуцировать те же секреты и инкреты, что и клетки основного узла. Однако опухолевые клетки в метастазах могут дифференцироваться и становиться более зрелыми, или, напротив – приобретать большую степень катаплазии по сравнению с первичным узлом опухоли. В таких случаях по гистологической структуре метастаза установить природу и локализацию первичного узла опухоли очень трудно.

В метастазах нередко возникают вторичные изменения (некроз, кровоизлияние и др.). Метастатические узлы, как правило, растут быстрее, чем основной узел опухоли, поэтому нередко крупнее его.

Время, необходимое для развития метастаза может быть различным. В одних случаях метастазы появляются очень быстро, вслед за возникновением первичною узла, в других — они развиваются через 1—2 года. Возможны так называемые поздние латентные, или дремлющие, метастазы, которые возникают через много (7—10) лет после радикально удаления первичною узла опухоли. Такого рода метастазы особенно характерны для рака молочной железы (см. Рисунок 1.2).

Рецидивирование опухоли - появление ее на том месте, откуда она была удалена хирургическим путем или с помощью лучевой терапии. Опухоль развивается из отдельных опухолевых клеток, оставшихся в зоне опухолевого поля. Рецидивы опухоли иногда возникают из ближайших лимфогенных метастазов, которые не были удалены во время операции [3].

 

• Влияние опухоли на организм

Влияние опухоли на организм может быть местным и общим.

Местное влияние опухоли зависит от ее характера: доброкачественная опухоль лишь сдавливает окружающие ткани и соседние органы, злокачественная — разрушает их, приводя к тяжелым последствиям.

Общее влияние на организм особенно характерно для злокачественных опухолей. Оно выражается в нарушениях обмена веществ, развитии кахексии. Так, при злокачественных опухолях происходит изменение активности ферментов в крови, уменьшение содержания белков и липидов, увеличение СОЭ, уменьшение числа эритроцитов в крови и другие [2,12].

 

2. АНТИГЕННАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

 

Главным вопросом в иммунологии опухолей является вопрос об антигенах опухолевых клеток. Несмотря на довольно длительную предысторию, их молекулярное клонирование и идентификация находятся лишь в начале пути. Причина этого заключается в том, что лишь немногим более 10 лет назад были разработаны методы, позволяющие выделить из молекул МНС антигенные пептиды, определить их первичную структуру и МНС - связываюшие мотивы, необходимые для связывания с различными аллельными формами молекул МНС.

Комплекс этих методов включает в себя разрушение клеток мягкими неионными детергентами, иммуноаффинную хроматографию на колонках с иммобилизованными моноклональными антителами к индивидуальным молекулам МНС, кислотную элюцию пептидов из них разделение пептидов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и определение первичной структуры деградацией по Эдману либо массспектрометрией.

Работы по идентификации МНС - связывающих мотивов для различных аллельных форм молекул МНС продолжаются, и можно надеяться, что вскоре они будут раскрыты для большинства аллельных форм мыши и человека. В опухолевых клетках обнаруживается ряд антигенов, которые могут иметь клиническое значение в разработке методов иммунотерапии рака. Для идентификации этих антигенов в последние годы используют различные подходы. Один из них стал возможным после того, как Т-лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, научились длительно культивировать в культуре in vitro, с сохранением их специфичности и цитолитических свойств [1].

Метод основан на получении экспрессирующих библиотек к ДНК опухолевых клеток в клеточных линиях, экспрессирующих молекулы МНС человека, что позволяет проводить их скрининг по способности вызывать цито-токсическую реакцию при добавлении CTL, выделенных из опухолей пациентов и поддерживаемых в культуре in vitro . Следующее за этим определение первичной структуры кодируемого продукта позволяет предсказать наиболее вероятные последовательности распознаваемых пептидов опухолевого антигена, используя алгоритм, основанный на знании позиций якорных аминокислотных остатков, обусловливающих связывание пептидов с конкретными аллельными формами молекул МНС [15].

Одним из наиболее успешных приложений этого метода является цикл работ Терри Буна, позволивший идентифицировать несколько групп сперматогональных антигенов.

Трансформация и прогрессия опухоли могут сопровождаться экспрессией новых антигенов, становящихся мишенями иммунной атаки организма с появлением в крови антител к ним. Метод, называемый SEREX (Serological identification of antigens by recombinant expression cloning), основан на молекулярном клонировании антигенов из экспрессирующих библиотек к ДНК опухолевых клеток с использованием антител, присутствующих в сыворотках раковых больных. Применение данного метода позволяет найти антигены опухолевых клеток, к которым иммунная система не обладает толерантностью и способна ответить. Эти серологически определяемые антигены также могут быть мишенью для CTL.

В соответствии с тем, как опухолевые антигены распределены на клетках опухоли и нормальных клетках организма, они могут быть разделены на опухольспецифические и опухолеассоциированные. Первая группа представлена уникальными антигенами опухолевых клеток, возникшими в результате мутаций. Большинство химических или физических канцерогенов являются мутагенами. Начиная с 1995 г. идентифицированы несколько генетических источников уникальных антигенов мышиных и человеческих опухолей. В каждом случае антиген появлялся в результате соматической мутации — т. е. генетического изменения, отсутствующего в аутологичной ДНК нормальных клеток. В таблице представлено описание свойств нескольких уникальных антигенов опухолевых клеток (Табл. 1.).

 

Таблица 1

Уникальные антигены опухолей, распознаваемые сингенными или аутологичными Т-клетками

Протеин, из которого происходит антигенный пептид	Распознающая субпопуляция Т - клеток	Тип опухоли
Мышь	-	-
Рибосомальный протеин L9	CD4	Саркома, индуцированная УФ
Хеликаза р68	CD8	Саркома, индуцированная УФ
Человек	-	-
MUM-1	CD8	Меланома
Cdk4	CD8	Меланома
b-катенин	CD8	Меланома
HLA-A2	CD8	Рак почки

                           

 Как видно из таблицы, эти антигены не принадлежат к какому-либо отдельному семейству. Все эти антигены в той или иной мере вовлечены в процессы канцерогенеза, и мутации определяются в функциональных участках этих белков. Потенциальной мишенью Т-клеток могут также быть продукты мутантного протоонкогена RAS, туморогенный потенциал которого проявляется в результате активирующих мутаций. В силу того, что RAS локализован внутри клетки, продукция антител к его мутантным продуктам не может привести к отторжению, но мутантные пептиды могут презентироваться молекулами МНС классов I и II и распознаваться Т-клетками. Мишенью противоопухолевого ответа также может быть белок, кодируемый супрессорным геном р53, мутантные продукты которого накапливаются в клетках из-за нарушения процессов его деградации [2,8,19].

 Опухолеспецифические антигены также могут образовываться в результате внутренних делеций или хромосомных транслокаций, в некоторых случаях приводящих к экспрессии химерных белков и появлению новых аминокислотных замен в точках слияния. Широко известным примером является экспрессия химерного белка BCR/ABL при некоторых лейкемиях.

По всей видимости, к группе опухолеспецифических антигенов можно отнести антигены опухолей, кодируемые генами онкогенных вирусов. Вирус SV-40, вирусы полиомы (см. Рисунок 2.1) и папилломы человека                     (см. Рисунок 2.2)  способны к случайной интеграции в геном клетки, которую они трансформируют. Экспрессия вирусных белков этих ДНК-содержащих вирусов, необходимых для поддержания трансформированного фенотипа опухолевой клетки, обусловливает существование опухолеспецифических антигенов, которые могут быть мишенями для распознавания цитотоксическими Т-лимфоцитами. В отличие от трансформирующих продуктов ДНК-содержащих онковирусов, продукты генов РНК-содержащих ретровирусов очень сходны с эндогенными клеточными онкогенами, и поэтому могут вызывать, в лучшем случае, слабый иммунный ответ.

Несмотря на то, что опухолеспецифические антигены являются истинными антигенами, эффективность иммунного ответа на которые подтверждается широким рядом экспериментальных работ, реальное их применение в иммунотерапии опухолей в клинике является вопросом будущего из-за трудности идентификации таких антигенов у индивидуальных пациентов .

Вторая большая группа олухольассоциированных антигенов представлена продуктами нормальных немутантных генов опухолевой клетки, экспрессия которых наблюдается «не в то время и не в том месте». Эти антигены слабо экспрессированы в нормальных тканях, но аберрантно экспрессированы на трансформированных клетках. К этим антигенам относят в себя онкосперматогональные антигены (NY-ESO-1, антигены семенников (из семейств MAGE, GAGE, BAGE), в норме экспрессированные в тканях иммунологически привилегированных зон семенников или плаценты, толерантность к которым является неполной и может быть легко сорвана. В эту группу также можно включить дифференцировочные антигены, специфичные для различных гистогенетических типов или стадий дифференцировки клеток (муциноподобные антигены, тирозиназа, gplOO, Melan A/MART-1, ганглиозиды GD2 и GD3), онкофетальные антигены (СЕА, а-фетопротеин) [3,4].

Относительная опухолевая специфичность и доступность этих антигенов распознаванию иммунной системой может определяться несколькими механизмами:

1) значительно более высокой степенью экспрессии в опухолевых клетках по сравнению с нормальными;

2) большей доступностью опухолевых клеток, экспрессирующих их для взаимодействия с эффекторными клетками иммунной системы;

3) меньшей степенью гликозилирования по сравнению с антигенами нормальных клеток, и, вследствие этого, возрастанием доступности эпитопов молекул, в норме «скрытых» углеводными цепями (это характерно в случае муцина, вырабатываемого эпителиальными клетками);

4) отсутствием экспрессии молекул МНС на нормальных клетках, экспрессирующих эти антигены.

Опухольассоциированные антигены являются привлекательной мишенью для разработки иммунотерапевтических подходов к лечению рака в связи с тем, что они с относительно высокой частотой встречаются на различных типах трансформированных клеток. Тем не менее, существенным препятствием для их использования служит то, что они являются нормальными антигенами нормальных клеток, и поэтому иммунная система в той или иной мере толерантна к ним. По всей видимости, эти антигены, подобно другим нормальным антигенам организма, вызывают делецию клонов Т-клеток с высокоаффинными рецепторами в тимусе. В результате иммунный ответ на них, как правило, недостаточно эффективен, что выражается в отсутствии значительных достижений при попытках их клинического использования.

3. ИММУНИТЕТ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА РАЗВИТИЕ ОПУХОЛЕЙ

 

Клинические и экспериментальные наблюдения указывали на повышенную частоту возникновения многих типов опухолей для больных с иммуносупрессией:

1) вероятность возникновения опухолей у иммунодефицитных детей в 10000 раз выше, чем у здоровых;

2) тимэктомия или врожденное отсутствие тимуса, как, например, у мышей линии nude, приводят к увеличению частоты спонтанных опухолей или к большей легкости канцерогенной индукции новообразований;

3) применение иммунодепрессивной терапии способствует возникновению неопластического роста

4) наличие у опухолевых клеток специфических антигенов определяет развитие иммунного ответа, главным образом, Т-клеточного типа.

Впоследствии, однако, экспериментально было показано, что иммунный ответ, вероятно, предотвращает в основном распространение потенциально онкогенных вирусов, а в отношении опухолей не вирусного происхождения иммунологический надзор относительно неэффективен.

Из этого не следует, что на большинство опухолей иммунный ответ вообще не развивается, однако он, по-видимому, относительно поздний и неэффективный.

В ряде случаев опухолевые клетки приобретают способность подавлять иммунный ответ и тем самым "ускользать" из под контроля иммунной системы [13].

 

 

4. АКТИВАЦИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ИММУНИТЕТА

 

Эффективная индукция специфического противоопухолевого иммунитета достигается при выполнении ряда условий.

1. В опухолевой клетке должен быть экспрессирован соответствующий антиген, способный к процессингу и представлению в виде комплекса с молекулами гистосовместимости данного больного.
2. В репертуаре Т-клеток должны присутствовать клоны, несущие рецепторы, специфичные к комплексу молекулы МНС данного реципиента с пептидом антигена опухолевой клетки.
3. Для индукции цитотоксического ответа должен быть обеспечен достаточный уровень костимуляции, который достигается вовлечением в ответ других типов клеток — Т-хелперов CD4+ первого типа и дендритных клеток.

Костимуляция обеспечивается как на уровне контактных взаимодействий между клеточными типами, участвующими в иммунном ответе, так и на уровне продукции цитокинов, необходимых для его развития. На эффективность иммунного ответа оказывают влияние и другие факторы, такие как продукция опухолевыми клетками супрессорных цитокинов и локальные эффекты опухолевой стромы. В связи с фенотипической и генетической нестабильностью опухолевые клетки могут отвергаться селекции и избегать иммунной деструкции посредством снижения экпрессии молекул МНС класса I либо снижения иммуногенности вследствие утраты экспрессии антигена.

Дополнительный уровень сложности в управлении взаимодействием между иммунной системой и опухолью создается вариабельностью процессинга опухолевых антигенов как в клетках различных гистологических типов, так и в клетках, находящихся в различных активационных состояниях. Процессинг эпитопов опухолевых антигенов, распознаваемых в контексте молекул МНС класса I, зависит от расщепления белковых молекул протеасомой — каталитическим комплексом, состоящим из нескольких субъединиц. В зависимости от композиции этих каталитических субъединиц имеет место различный процессинг некоторых белков. Существуют различия между иммунопротеасомой (см. Рисунок 3.1) , экспрессированной в лимфоидных органах или клетках, хронически подвергающихся воздействию IFNg в очаге воспаления, и стандартной протеасомой (см. Рисунок 3.2), характерной для большинства клеток. Хотя оба вида протеасом являются каталитически эффективными, они показывают различную степень предпочтения при разрезании молекул белков, в результате чего некоторые эпитопы не могут быть эффективно процессированы тем или другим типом фермента. Это наблюдение может быть очень важным для иммунотерапии рака, поскольку пептиды или минигенные вакцины, позволяющие обойти необходимость расщепления протеасомой, могут быть наиболее эффективными для лечения.

Эти обстоятельства диктуют ограничения в индукции эффективного противоопухолевого иммунитета. В частности, опухолеассоциированные антигены, как мишени для направленной иммунотерапии, обладают тем преимуществом, что они выражены у большинства пациентов с определенным видом рака. Однако Т-клетки показывают низкую или промежуточную способность к взаимодействию с ними из-за механизмов толерантности к «своему» и делеции внутри тимуса аутореактивных клонов.

 С другой стороны, экспрессии специфических антигенов на опухолевых клетках оказывается недостаточно для развития эффективного иммунного ответа в связи с неспособностью опухолевых клеток обеспечить достаточный уровень костимуляции. В отсутствие костимуляторного сигнала Т-клетки впадают в состояние анергии и начинают конкурировать с эффекторными клетками, способными к выполнению иммунных функций [1,4].

 

5. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ НАДЗОР И МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ИММУНИТЕТА

 

В начале 60-х годов XX в. известный австралийский ученый М. Бернет выдвинул концепцию иммунологического надзора, по которой иммунная система конкретного индивидуума срабатывает всегда, когда сталкивается с признаками генетически чужеродной информации. Иначе, иммунитет призван не только осуществлять антиинфекционную защиту, но и главным образом обеспечивать генетическую целостность соматических клеток организма в течение его индивидуальной жизни. Среди прочих факторов, с которыми имеет дело иммунологический надзор, особое место занимают злокачественно перерожденные клетки. По представлениям М. Бернета, онкологические заболевания проявлялись бы в значительно большем числе случаев и гораздо в более раннем возрасте, если бы отсутствовал иммунологический контроль за потоком мутационно измененных клеток [17].

Иммунологический надзор наиболее эффективен против вирусов, а не опухолевых клеток. Гипотеза Бернета и Томаса состояла в том, что иммунная система постоянно следит за появлением в организме измененных клеток и при распознавании разрушает их. Таким образом, согласно данной концепции, противоопухолевый иммунный ответ формируется на ранней стадии развития опухоли и обеспечивает ее уничтожение в большинстве случаев до того, как она даст клинические проявления. Эти ученые высказали также предположение, что иммунная система важна для задержки роста опухолей и для регрессии уже развившихся опухолей. В качестве подтверждения этих взглядов приводились различного рода данные:

- При патологоанатомическом исследовании может быть выявлено больше опухолей, чем по клиническим проявлениям.

- Во многих случаях опухоли инфильтрированы лимфоцитами и иногда это может быть благоприятным признаком.

- Возможна спонтанная регрессия опухолей.

- Наиболее часто опухоли возникают у новорожденных и в старческом возрасте, т.е. когда иммунная система функционирует менее эффективно.

- Опухоли часто развиваются у лиц с иммуносупрессией.

На первый взгляд подобные доказательства кажутся убедительными, однако при более тщательном анализе основное положение теории - ассоциация иммуносупрессии с повышенной частотой опухолевых заболеваний - вызывает сомнения. Большая часть имеющихся на этот счет данных - это результаты наблюдений за больными, которым была произведена пересадка почки; во многих случаях наблюдения продолжались до 20 лет. Для данных больных с иммуносупрессией характерна повышенная частота возникновения многих типов опухолей и некоторые из них, судя по всему, имеют вирусную природу. Риск возникновения многих других, не связанных с вирусами опухолевых заболеваний также повышен при этом, но незначительно. Отсюда следует, что иммунный ответ, вероятно, предотвращает в основном распространение потенциально онкогенных вирусов, а в отношении опухолей не вирусного происхождения иммунологический надзор относительно неэффективен. У здоровых индивидов в случае инфицирования вирусом Эпштейна-Барр данный вирус сохраняется в организме на протяжении всей жизни одновременно с сильным цитотоксическим Т-клеточным ответом на него. У лиц с иммуносупрессией происходит усиленная репродукция этого вируса и слущивание вирусных частиц в секретируемые жидкости. Следовательно, в норме иммунный ответ ограничивает размножение вируса [6].

Предположение о направленности иммунологического надзора большей частью на вирусы, а не на опухоли, подтверждают и данные, полученные в экспериментах на животных. Так, у бестимусных мышей, а также у мышей с иммуносупрессией, вызванной введением антилимфоцитарной сыворотки, общего повышения частоты возникновения опухолей не обнаружено, но у большинства этих животных развиваются опухоли, вызываемые мелким ДНК-содержащим вирусом полиомы, который редко вызывает опухоли у нормальных животных. Из этого не следует, что на большинство опухолей иммунный ответ вообще не развивается, однако он, по-видимому, относительно поздний и неэффективный.

Опухолевые антигены могут распознаваться клетками иммунной системы или антителами. У человека связь с вирусами установлена для немногих типов злокачественных новообразований, но среди них рак печени и шейки матки - распространенные причины смерти на всем земном шаре. Мишенями для распознавания при иммунном ответе на опухоль могут служить не только вирусные антигены, но и так называемые опухолеассоциированные антигены (см. Рисунок 4.1) - компоненты опухолевых клеток, измененные относительно нормальных клеток организма. Получены многочисленные данные о генетических изменениях - мутациях, амплификации генов, хромосомных делециях и транслокациях, происходящих в клетках большинства опухолей. Некоторые из этих генетических аберраций приводят к экспрессии измененных молекул в опухолевых клетках, другие - к сверхэкспрессии нормальных молекул. Подобные изменения могут быть выявлены либо путем определения иммунного ответа хозяина, либо экспериментально - путем иммунизации животных других биологических видов материалом опухоли [2].

 

• Т – клетки

Среди иммунологических факторов, принимающих участие в защите организма от неоплазм, доминирующая роль принадлежит клеточной форме защиты. Наиболее активными клетками в разрушении опухоли являются CD8 Т-клетки и Т-хелперы. Если CD8 Т-клетки выполняют прямую киллерную функцию, то Т-хелперы способствуют ее успешной реализации (см. Рисунок 4.2). Помощь со стороны Т-хелперов осуществляется через секретируемые цитокины. Среди них наибольшую роль играет интерферон - у, который стимулирует макрофаги и увеличивает активность NK-клеток. Информация о противоопухолевом действии CD8 Т-клеток пришла в основном из опытов по лизису вирустрансформированных клеток in vitro и in vivo. Цитолитическое действие примированных CD8 Т-клеток наблюдали как в клеточной культуре, так и в системе адоптивного переноса in vivo. Активность CD8 Т-клеток проявляется в результате распознавания комплекса пептид опухолевого антигена: молекула I класса МНС. Представленные выше опыты по генетической рестрикции взаимодействия CD8 Т-клеток с клетками-мишенями, модифицированными вирусом, прямо указывают на роль молекул I класса в процессе распознавания вирусного антигена (см. Рисунок 4.3). К тому же антитела против молекул I класса МНС блокируют лизис вирусиндуцированных опухолевых клеток [1,2].

 

• В - клетки

Участие клеток В-системы в противоопухолевом иммунитете может проявляться несколькими способами:

1)      разрушением опухолевых клеток антителами, фиксирующими комплемент (см. Рисунок 4.2);

2)      накоплением NK-клеток, имеющих на своей поверхности цитофильные антитела (см. Рисунок 4.3). Данные формы активности антител продемонстрированы in vitro. Однако не ясно, имеют ли они место in vivo (К-клетки). Более того, показано, что в ряде случаев с солидными опухолями специфические антитела блокируют эффект цитотоксических клеток [1].

 

• NK – клетки

Натуральные киллеры (NK-клетки) также осуществляют иммунологический надзор и участвуют в уничтожении трансформированных клеток. Они относятся к лимфоидным клеткам, но при этом лишены маркеров Т- и В-лимфоцитов. Набор клеток, подвергающихся литическому действию NK, достаточно широк — это ряд вирусинфицированных и опухолевых клеток, клеток, на поверхности которых представлены цитофильные антитела, эмбриональные клетки. В отличие от лимфоцитов NK не имеют антигенраспознающих рецепторов, не увеличиваются количественно после взаимодействия с чужеродным (например, вирусным) антигеном и не способны к формированию иммунологической памяти (см. Рисунок 4.3). При этом их активность повышается под влиянием цитокинов Т-клеток и в первую очередь интерлейкина – у (см. Рисунок 4.2).

Особая роль NK в противоопухолевом иммунитете подтверждается не только прямыми наблюдениями in vitro, но и сравнительными данными по активности таких клеток у мышей инбредных линий. Различные линии этих животных характеризуются индивидуальным уровнем NK, и этот уровень коррелирует со способностью развивать антиопухолевую защиту. У мышей с высоким уровнем NK спонтанные или индуцируемые опухоли встречаются редко. У мышей с низким исходным уровнем NK частота спонтанных опухолей, напротив, высокая. Трансплантация клеток от линий мышей с высоким уровнем NK линиям с низким содержанием этих клеток обеспечивает защиту последних от некоторых форм опухолей. Клинические данные также демонстрируют связь между уровнем NK в периферической крови больных и интенсивностью роста опухоли.

Одной из характеристик NK является наличие Fc-рецептора. Казалось бы, способность NK связывать антитела должна обеспечивать лизис опухолевых клеток в процессе развития реакции защиты, однако четких доказательств такой возможности пока нет [1,17].

 

• Макрофаги

Макрофаги. В опытах in vitro установлено, что макрофаги, активированные цитокинами Т-клеток, оказывают определенное противоопухолевое действие. Оно может быть связано как с явлением прямого фагоцитоза опухолевых клеток, так и с процессом, опосредованным ФНО-а, секретируемым фагоцитирующими мононуклеарами (см. Рисунок 4.2). Какого-либо бесспорного доказательства противоопухолевой активности макрофагов in vivo пока не получено.

Таким образом, наиболее активными участниками противоопухолевого иммунитета являются два типа клеток: Т-лимфоциты и NK. Понимание роли макрофагов и антител в этом процессе требует дополнительного изучения [1,2].

 

6. ПРЕОДОЛЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА ОПУХОЛЕВЫМИ КЛЕТКАМИ

 

Спонтанно возникающие опухоли способны к прогрессирующему росту со смертельным исходом для организма, следовательно во многих случаях они избегают действия иммунного ответа. Для объяснения этого предложены разнообразные гипотезы. Наиболее очевидное предположение состоит в том, что опухоли неимунногенны. Причиной неиммуногенности может быть не отсутствие опухолеспецифических антигенов, а недостаточность их презентации на опухолевых клетках. Для индукции иммунного ответа необходимы костимулирующие факторы, которыми могут служить молекулы клеточной поверхности (например, молекула B7 (ключевой костимулирующий фактор), взаимодействующая с CD28 на поверхности T-клеток) или цитокины. Подавленность иммунных реакций при онкологических заболеваниях демонстрирует и нарушение T-клеточной передачи сигнала при исследовании лимфоцитов периферической крови у больных. Кроме того, если клетки опухоли не несут молекул MHC класса II , инициация клеточного ответа T-хелперов зависит от процессинга опухолевых антигенов специализированными антигенпрезентирующими клетками.

Следовательно, в основе преодоления опухолевыми клетками иммунологического надзора могут лежать явления, связанные, с одной стороны, с нарушениями в работе иммунной системы (врожденный иммунодефицит, приобретенный иммунодефицит, возрастное снижение иммунной реактивности (см. Рисунок 5.1)), а с другой, - наличием у злокачественно перерожденных клеток механизмов, блокирующих успешное проявление иммунной реактивности [16].

В тех случаях, когда у опухолевых клеток происходит делеция генов I и II классов МНС, специфические для опухоли антигены не могут экспрессироваться в иммуногенной форме для их распознавания и последующего цитолиза CD8 T-клетками.

Другое ограничение для успешной реализации иммунологического контроля - отсутствие у большинства опухолей костимулирующих молекул В7 и адгезивных молекул ICAM; подобное обстоятельство препятствует проявлению активности Т-клеток.

Известны примеры, когда опухолевые клетки избегают иммунологической атаки посредством интернализации антигена. Образовавшийся комплекс опухолевого антигена со специфическим антителом поглощается клеткой. В результате происходит отбор клеток, лишенных исходного антигена, но сохранивших способность к усиленной пролиферации [3,18].

Помимо молекулярно-структурных способов преодоления противоопухолевого иммунитета, некоторые типы злокачественных новообразований способны "защищать" себя в активной форме, секретируя трансформирующий ростовой фактор-бета (ТРФ-бета) (см. Рисунок 5.2), который либо подавляет активность CD4 Т-клеток воспаления, либо активирует Т-супрессоры, препятствуя тем самым полноценному развитию клеточного иммунитета.

Таким образом, организм с онкологическими нарушениями представляет собой как бы арену борьбы двух начал - иммунной системы и активно пролиферирующих злокачественных опухолевых клеток. Задача онколога- клинициста определить такие способы терапии, которые создавали бы условия для более успешной работы иммунной системы, учитывая при этом разнообразие форм злокачественных поражений и общее состояние больного [7].

 

 

7. РАЗРАБОТКА СПОСОБОВ ИММУНОТЕРАПИИ И ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

 

Иммунотерапия имеет долгую историю, однако значение ее невелико и лишь в некоторых случаях этот метод применим как основной. Иммунолечение может быть активным или пассивным, специфическим или неспецифическим и даже комбинированным (см. Рисунок 6.1).

Один из очевидных способов иммунотерапии злокачественного роста основан на принципе специфической стимуляции иммунной системы. В эксперименте иммунизация животных убитыми опухолевыми клетками создает специфическую защиту от живых трансплантируемых клеток.

Другой прием создания противоопухолевой защиты основан на неспецифической стимуляции иммунного ответа широким набором агентов. Точкой приложения стимуляторов в данном случае выступают, как правило, макрофаги. Одним из наиболее изученных препаратов этой группы является туберкулезная вакцина БЦЖ (см. Рисунок 6.2). Введение вакцины внутрь опухоли приводит к заметному подавлению опухолевого роста или даже к полной регрессии новообразования. Определенные успехи использования БЦЖ в клинике получены при лечении меланом. Способ применения вакцины, как и в условиях эксперимента, основан на прямом ее введении в опухоль.

Понимание молекулярных механизмов распознавания антигена привело в последние годы к разработке приемов иммунотерапии, основанных на повышении иммуногенности опухолевых антигенов. Созревание CD8 T-клеток до зрелых цитотоксических эффекторов включает не только распознавание комплекса пептид:молекула I класса МНС, но и костимулирующее действие рецептора В7 антигенпрезентирующих клеток (см. Рисунок 6.3) [3,7] .

В экспериментальных исследованиях введение гена В7 в геном опухолевых клеток обеспечивает успешное специфическое созревание CD8 Т-клеток, что приводит к эффективному лизису опухолевых клеток. Более того, при повторном введении примированным животным тех же опухолевых клеток, но лишенных трансфецированного гена В7 наблюдается тот же результат - эффективный лизис трансплантированных клеток.

Другой способ повышения цитотоксического действия CD8 Т-клеток включает введение в геном опухолевых клеток участка ДНК, кодирующего тот или иной цитокин (ИЛ-2 , ИЛ-4). В процессе распознавания опухолевых антигенов наивными CD8 Т-клетками цитокины опухолевых клеток способствуют успешному созреванию цитотоксических эффекторов.

Экспериментально разработанные приемы повышения эффективности созревания CD8 Т-клеток легко адаптировать к условиям онкологической клиники.

Разрабатываются и другие методы, в частности, методы, использующие моноклональные антитела, конъюгированные с фармакологическими препаратами. Предполагается, что адресное действие препаратов обеспечит уничтожение опухолевых клеток, не затрагивая при этом здоровых клеток того же тканевого происхождения [7, 13, 14].

 

8. НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ СТИМУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА

 

Для этой цели используют различные агенты. У человека большинство попыток системной терапии не дает успеха, однако локальное применение противотуберкулезной вакцины - БЦЖ - может быть эффективным: введение БЦЖ в очаг поражения способно вызвать регрессию меланомы. И, кроме того, неспецифическая локальная иммунизация БЦЖ эффективна при опухолях мочевого пузыря (см. Рисунок 7.1).

Иммунизация против онкогенных вирусов. Поскольку все больше данных указывает на роль вирусов в развитии некоторых онкологических заболеваний у человека, наиболее перспективным направлением иммунизации может быть предотвращение инфекций, вызываемых потенциально онкогенными возбудителями. Массовая иммунизация против гепатита В несомненно уменьшит частоту возникновения первичного рака печени. Возможна вакцинация людей определенной группы риска против вирусов папилломы, вируса Т-клеточного лейкоза человека и вируса Эпштейна-Барр (см. Рисунок 7.2).

Пассивная иммунотерапия моноклональными антителами имеет некоторые перспективы, но с ограничениями.

На раннем этапе исследований был сделан ряд попыток применить пассивную иммунотерапию поликлональной антисывороткой, но они остались без продолжения из-за трудности получения специфичных антител в высоких титрах. Возможно, эти проблемы поможет решить гибриломная технология получения моноклональных антител. Хотя специфические опухолевые антигены пока не обнаружены, все же выявлена повышенная экспрессия определенных антигенов на клетках некоторых опухолей, что открывает путь для терапии с помощью мАт, поскольку повреждение нормальных клеток организма, несущих те же антигены, может быть при этом незначительным или отсутствовать. Моноклональные антитела могут использоваться как в виде чистых препаратов, так и в конъюгированной форме - с лекарственными средствами, пролекарствами, токсинами, цитокинами или изотопами. Однако имеется целый ряд ограничений для применения антител с терапевтической целью [5,17,20].

Как правило, антитела слабо проникают в массивные опухоли. Теоретически это возможно преодолеть, применяя молекулы меньших размеров, но сохраняющие способность специфического связывания антигена, например Fab'-фрагменты, или специально сконструированные однодоменные антитела. Другой подход состоит в том, чтобы направлять терапевтическое воздействие на эндотелий кровеносных сосудов, снабжающих опухоль.

Антитела связываются другими клетками, в том числе нормальными клетками, экспрессирующими антиген-мишень. Возможно и неспецифическое связывание антител клетками, имеющими Fc-рецепторы или рецепторы для углеводных компонентов иммуноглобулинов. Частично эти проблемы можно решить путем химической модификации антител или их изменения методом генетической инженерии. Предотвратить связывание антител нормальными клетками можно было бы и путем применения биспецифичных антител, т.е. направленных сразу к двум различным антигенам, одновременно экспрессируемым на опухолевых клетках, при том что только один из них присутствует на нормальных клетках.

Антитела обладают иммуногенностью и могут быть "атакованы" иммунной системой. Поэтому химерные, или гибридные, антитела, т.е. содержащие участки иммуноглобулинов человека, способны индуцировать антиидиотипический иммунный ответ. Эту проблему возможно устранить путем проведения последовательных курсов лечения различными мАт.

Несмотря на перечисленные трудности, уже получены некоторые обнадеживающие результаты. В исследовании, проведенном по методу случайной выборки, мАт были использованы для лечения рака толстой кишки после хирургического удаления первичной опухоли. Мишенью терапии были микрометастазы, что исключало проблемы, связанные со слабым проникновением мАт в массу опухоли. Такое лечение существенно продлевало жизнь больных. Определенные перспективы обнаруживает и применение радиоактивно меченных антител к В-клеткам в случае лимфом, устойчивых к традиционным методам лечения [7].

Антитела могут быть также использованы in vitro - либо для очистки костного мозга от опухолевых клеток с его последующей аутотрансплантацией, либо для удаления Т-клеток с целью предотвращения реакции "трансплантат против хозяина" при аллотрансплантации.

В последние годы сконструированы библиотеки генов вариабельной области Ig человека, встроенных в рекомбинантные бактериофаги нитевидной формы, которые экспонируют Ig на своей поверхности. Благодаря этому можно отбирать высокоаффинные антитела к любому данному антигену и уже получены антитела ко многим антигенам клеточной поверхности, так что описанная технология, вполне вероятно, обеспечит получение терапевтически эффективных антител второго поколения, направленных к опухолеассоциированным молекулам.

Результаты пассивной иммунотерапии с помощью лимфоцитов неоднозначны [15].

Культивируемые in vitro мононуклеарные клетки периферической крови человека в присутствии ИЛ-2 приобретают высокую цитотоксическую активность к широкому спектру опухолевых мишеней, большая часть которых устойчива к свежевыделенным НК-клеткам. Начальные эксперименты на животных и человеке, в которых такие лимфокинактивированные киллерные клетки реинфузировали больным, дали хорошие результаты, особенно при одновременном введении ИЛ-2. Однако в клинических испытаниях результаты менее обнадеживающие, причем применение в высоких дозах ИЛ-2 вызывает существенный токсический эффект. По-видимому, лишь небольшое количество ЛАК локализуется в опухолях, и это может служить одной из причин слабого эффекта подобного лечения. Для повышения его эффективности применяют биспецифичные моноклональные антитела. Один антигенсвязывающий участок таких антител специфичен к опухолевой молекуле, а другой - к поверхностным маркерам эффекторных клеток, например CD3 на Тц-клетках или CD16 на НК-клетках. Теоретически данные антитела должны способствовать локализации ЛАК на поверхности опухоли. Описанные подходы дают эффект in vitro, однако in vivo их эффективность менее очевидна.

Для реинфузии используют также культуры Т-клеток, экстрагированных из участков опухолей и выращиваемых в присутствии ИЛ-2. В некоторых случаях такие культивируемые Т-клетки обнаруживают относительную специфичность к опухоли, из которой они были выделены. В экспериментах на животных четко установлено, что опухолеспецифичные цитотоксические Т-клетки способны вызывать быструю регрессию опухоли. Токсичность инфильтрирующих опухоль лимфоцитов может быть повышена путем трансфекции в них генов, кодирующих тот или иной цитокин. Однако реальную эффективность подобных стратегий в применении к человеку еще только предстоит выяснять. В то же время с терапевтической целью уже применяют ВЭБ-специфичные Тц-клетки, культивируемые в присутствии ИЛ-2; их вводят больным, у которых образовались лимфомы после трансплантации костного мозга. В результате такой терапии происходит ремиссия опухолей. Мишенями при этом служат сильные антигены ВЭБ. Предполагается исследовать эффективность такого подхода в отношении распространенных эпителиальных злокачественных новообразований [8,9,16].

Регрессию опухолей может вызывать пассивная иммунотерапия с применением цитокинов.

Для терапии опухолей используются многие цитокины, препараты которых получены на основе клонированных генов. Возможно, однако, что цитокины пока используются несоответствующим образом. Обычно их применяют по аналогии с цитотоксическими препаратами, т.е. в предельно допустимых дозах. Вместе с тем последние данные по лечению злокачественных опухолей головы и шеи позволяют предполагать, что не менее, если не более эффективными могут быть меньшие дозы, в которых цитокины будут давать значительно меньше побочных эффектов.

Некоторые цитокины обнаруживают полезные эффекты для поддерживающей терапии. Например, колониестимулирующие факторы способны уменьшать период аплазии после трансплантации костного мозга или цитотоксической терапии, а эритропоэтин ослабляет анемию [13,14].

 

9. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сегодня ни у кого не вызывает сомнений тот факт, что иммунные механизмы играют в организме важную роль задолго до появления клинически определяемой опухоли и продолжают играть не менее важную роль после избавления от нее.

Сейчас установлено, что: 1) тотальной иммуносупрессии у больных с опухолью нет; 2) иммунотерапия подчас дает обратный эффект, способствуя росту опухоли.

Выяснено, что опухоль формируется и растет под влиянием противоположно направленных, но не взаимоисключающих иммунных реакций. Динамика опухолевого роста определяется равновесием между факторами иммунного надзора с одной стороны, и пробластомными факторами, способствующими росту опухоли, – с другой.

В настоящее время различают четыре группы факторов, участвующих в развитии опухоли:

- антибластомные;

- имунорезистентности опухоли;

- пробластомные, подавляющие иммунитет;

- пробластомные, усиливающие рост опухоли.

Прежде всего, следует сказать, что иммунная система реагирует на появление опухолевой ткани и развивает нормальный иммунный ответ, формируя антибластомные иммунные факторы.

Антибластомные иммунные факторы

I.Клеточные:

- Т-лимфоциты киллеры;

- ЕК- и К-клетки;

- активированные макрофаги.

II.Гуморальные:

- специфические антитела;

- интерлейкин 1;

- интерлейкин 2;

- фактор некроза опухолей (ФНО);

- интерфероны.

Однако развивающаяся опухоль постоянно ускользает от иммунного надзора, чему способствуют факторы иммунорезистентности опухоли.

1. Факторы иммунорезистентности опухоли
2. Слабая иммуногенность опухолевых антигенов.
3. Постоянная модификация антигенов.
4. Селекция иммунологически устойчивых клеток.
5. Потеря экспрессии антигенов системы HLA класса I.
6. Выделение растворимых опухолевых антигенов.
7. Экспрессия на поверхности опухолевых клеток рецепторов к различным ростовым факторам.
8. Приобретение резистентности к апоптозу: потеря рецептора к ФНО, появление на мембране FasL.
9. Продукция опухолевыми клетками ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО.

Более того, на определенном этапе развития опухоли иммунная система хозяина начинает выделять пробластомные факторы, которые: а) подавляют иммунитет; б) способствуют усилению роста опухоли.

 Пробластомные факторы, подавляющие иммунитет:

1. Супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами и макрофагами.
2. Блокирующие антитела.
3. Циркулирующие иммунные комплексы.
4. Простагландины ПГЕ2.
5. Интерлейкин 10.
6. Трансформирующий фактор роста бета (TGFbeta), подавляющий: а) продукцию цито-кинов (ИЛ-12); б) созревание Т-киллеров; в) экспрессию рецепторов к цитокинам.

Пробластомные факторы, усиливающие рост опухоли:

1. Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами.
2. Интерлейкин 2.
3. Интерлейкин 6.
4. Гамма-интерферон.
5. Фактор роста сосудистого эндотелия.
6. Иммунодефицитное состояние: а) нарушение созревания Т-киллеров; б) нарушение функции антиген представляющих клеток.

 

10. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

 

1. Абелев Г. И. Взаимодействие врожденного и приобретенного иммунитета в защите организма от инфекции // Соросовский Образовательный журнал. —1998. —№ 2. — С. 53–58
2. Абелев Г. И. Основы иммунитета // Соросовский Образовательный журнал. — 1996. — № 5. —С. 4–10
3. Бабаджанян С.С. Клиника и диагностика первичных внеорганных забрюшинных опухолей таза: автореферат дисс. к.м.н. – М., 1978.
4. Бачиашвили А.К. Комплексная диагностика, лечение и прогноз неорганных опухолей забрюшинного пространства: дисс. д.м.н. – М., 1988.
5. Бухны А.Ф. Внепочечные забрюшинные опухоли у детей: дисс. д.м.н. –М., 1973.
6. Галицкий В. А. Канцерогенез и механизмы внутриклеточной передачи сигналов // Вопросы онкологии. — 2003. — Т. 49. — № 3. — С. 278—293.
7. Ганцев Ш.К. Онкология: Учебник для студентов медицинских вузов. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. — 488 с.
8. Давыдов М.И., Мачаладзе З.О., Полоцкий Б.Е., Карселадзе А.И.,  Савёлов Н.А. Мезенхимальные опухоли средостения// Сибирский онкологический журнал. – 2008. — №1 (25). – С. 64-72
9. Довгалюк А.З., Трунин М.А., Столяров В.И. Первичные и рецидивные опухоли забрюшинного пространства неорганного происхождения // Вест. Хирургии. – 1983. – Т. 131. — № 4. – С. 53–57.
10. Кишковский Н.Э., Клочко П.И. О комплексном рентгенологическом обследовании больных с неорганными опухолями забрюшинного пространства // Вопр. онкологии. – 1987. – № 4. – С. 73–78.
11. Кныш И.Т., Кононенко Н.Г. Хирургическое лечение больных с неорганными опухолями таза // Вестник хирургии. –1981. – T. 127. — № 12.– C. 72–78.
12. Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н., Пенкина Т.В.. Опухоль Клатскина// РЖГГК. - 2013. - Т.23. - №3. - С.33-38.
13. Патолого–анатомическая диагностика опухолей человека. Руководство в 2 томах. / Под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова, Д.С. Саркисова – 4–е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 1993.
14. Пронин В.И., Розанов Ю.Л. Диагностика и хирургическое лечение забрюшинных опухолей и кист малого таза // Сов. медицина. – 1982. – № 6. – С. 95–97.
15. Столяров В.И. Неорганные опухоли малого таза // Вопросы онкологии. – 1984. – Т. 30. — № 4. – С.48–51.
16. Цвиркун В.В. Диагностика и лечение забрюшинных неорганных опухолей: дисс. д.м.н. – М., 2001.
17. Kuang D, Wang G. Hilar cholangiocarcinoma: Pathology and tumor biology// Front Med China. - 2010. - №4. – P. 371–7.
18. Mizuki Nishino, Katsumi Hayakawa, Manabu Minami et al. Primary Retroperitoneal Neoplasms: CT and MR Imaging Findings with Anatomic and Pathologic Diagnostic Clues1 // Radiographics.- 2013. — P. 45-48
19. Zaima M., Nagamatsu K., Mitsuyoshi A. Et al. New strategy for management of retroperitoneal tumors with s. pradiaphragmah ; vena caval thrombi // Urology. -1997. - Vol. 49.- № 6.- P. 948–950.
20. Zhang Y., Nishimura H., Kato S. et al. MRI of ganglioneuroma: histologic correlation study // J. Comput. Assist. Tomogr. -- Vol. 25.- P. 617–623.

11. ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Рисунок 1.1 - Удалённая молочная железа, поражённая инвазивным протоковым раком

 

Рисунок 1.2 – Зависимость симптомов метастазов от расположения опухоли

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

Рисунок 2.1 – Вирус полиомы человека

 

Рисунок 2.2 – Вирус папилломы человека

 

 

 

ПРИЛОЖЕНИЕ 3

Рисунок 3.1 – Иммунопротеасома как мишень для направленного действия

 

Рисунок 3.2 – Ленточная диаграмма протеасомы, вид сбоку. Активный сайт, гидролизующий белки, находится внутри цилиндра

 

ПРИЛОЖЕНИЕ 4

Рисунок 4.1 - Иммунная реакция организма на опухоль

Рисунок 4.2 - Иммунная реакция организма на опухоль

 

ПРОДОЛЖЕНИЕ ПРИЛОЖЕНИЯ 4

Рисунок 4.3 – Противоопухолевая иммунная реакция

 

 

ПРИЛОЖЕНИЕ 5

Рисунок 5.1 - Развитие опухоли при иммунодефиците

 

Рисунок 5.2 – Белок - трансформирующий ростовой фактор бета.

 

ПРИЛОЖЕНИЕ 6

Рисунок 6.1 – Виды иммунотерапии

 

Рисунок 6.2 - Действие вакцины на опухоль

 

ПРОДОЛЖЕНИЕ ПРИЛОЖЕНИЯ 6

 

Рисунок 6.3 – Действие онковакцины на основе DC

 

ПРИЛОЖЕНИЕ 7

Рисунок 7.1 –Действие «мгновенного иммунитета»

 

Рисунок 7.2 - Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ)

 

Скачать: kursach-immunologiya.docx