Глава I
Обзор литературы
В главе представлен обзор современных литературных данных и результатов научных исследований, посвященных проблеме состояния сердечно-сосудистой системы и липидного спектра сыворотки крови у детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития, а также отсроченному риску развития у них кардиоваскулярной патологии.
Одной из современных актуальных проблем педиатрии является рождение детей с малой массой тела [24; 25; 26; 61; 62; 119; 141; 144; 211]. Задержка внутриутробного развития (ЗВУР) и ее клинические проявления у новорожденных и детей грудного возраста остаются чрезвычайно актуальной проблемой педиатрии. Значимость данной патологии определяется ее большим удельным весом в неонатальной заболеваемости и смертности, а также и тем, что данная категория детей представляет собой группу высокого риска по формированию перинатальной заболеваемости, фетопатий, врожденных пороков развития, ранней гибели и обуславливают нарушение здоровья детей в последующие годы жизни [24; 46; 114; 130].
Многообразие этиологических факторов ЗВУР - материнских, плацентарных, плодовых, социальных, экономических - ведут к формированию хронической внутриутробной гипоксии (ХВГ) и функциональной незрелости плода и новорожденного [36; 45; 85; 144].
Перинатальная смертность при ЗВУР в 10 раз выше, а заболеваемость на первом году жизни значительно превышает среднестатистические показатели [74]. По данным Gomella T.L. [186] перинатальная смертность при ЗВУР достигает 80–100%. Кроме того, существуют данные, что перинатальная смертность при ЗВУР составляет от 19‰ до 287‰ в зависимости от сроков возникновения, фоновых заболеваний и осложнений беременности [84; 120; 122]. Во многих исследованиях показано, что вероятность летального исхода у маловесных детей в 35–37 раз выше, чем у доношенных с физиологической массой тела, а смертность во многом зависит от массы тела при рождении. Так, при массе 500-750г смертность составляет 56%, при массе 751-999г – 48%, а при массе 1000г – 40%. Максимальная смертность маловесных детей отмечается на 1-й неделе жизни [193]. По данным A. Ashworth [155], у детей с массой тела при рождении 2000-2499г риск неонатальной смертности в 4 раза выше, чем у детей с массой тела 2500-2999г, и в 10 раз выше, чем у детей с массой тела 3000-3499г. Риск постнатальной смертности у новорожденных с низкой массой тела выше в 2 и 4 раза соответственно.
Частота рождения детей данной группы в течение большого периода времени не имеет тенденции к снижению [1; 20; 21; 24]. По данным литературы, среди доношенных детей родившиеся с синдромом задержки развития плода составляют 15,4% [42; 56], тогда как частота ЗВУР у недоношенных детей выше и достигает 39% [145]. Более того, в последние годы не регистрируется увеличения частоты рождения недоношенных детей, но отмечается явный рост числа новорожденных с задержкой внутриутробного развития [24]. Опубликованы данные, которые свидетельствуют о том, что эту патологию можно выявить у 5-17,6% [120] и даже у 37,9% [141] всех новорождённых.
Частота ЗВУР по данным различных авторов колеблется от 4 до 17% [36; 65; 87; 120; 121; 184; 192; 216].
Исследования российских ученых выявили, что новорожденные с ЗВУР составляют 30,1% среди всех новорожденных с низкой массой тела при рождении (менее 2500г), а в общей популяции – 67,4 на 1000 родившихся живыми в срок и 179,5 на 1000 родившихся преждевременно [92; 117]. В работе Хохловой С.В. [134] показано, что частота рождения детей с ЗВУР и недоношенных не имеет тенденции к снижению и составляет в среднем 22,6% в детской популяции г. Екатеринбурга. При этом удельный вес недоношенных равен 6,6%; среднемноголетний показатель рождения детей с ЗВУР - 15,9%, несмотря на увеличение финансовых вложений в здравоохранение и улучшение качества оказания медицинской помощи.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ с 1948г. масса в 2500г была установлена, как граница между доношенным и недоношенным новорожденным. В 1961г. этот критерий был пересмотрен, с тех пор дети, родившиеся с массой менее 2500г (независимо от срока гестации), относятся к «маловесным», а рожденные ранее 37 недели беременности – к «недоношенным». Среди детей с низкой массой тела при рождении были выделены:
- недоношенные с массой тела, соответствующей их гестационному возрасту;
- недоношенные, малые для данного гестационного срока (small foe gestational age или small for date);
- новорожденные, родившиеся после окончания 37 недели беременности, малые для данного гестационного срока (доношенные и переношенные).
Выделяют также очень низкую массу тела (менее 1500г) и экстремально низкую массу тела (менее 1000г). Указанные критические значения носят достаточно условный характер и призваны привлечь внимание к той части новорожденных, которые характеризуются повышенным риском развития патологических состояний, связанных с нарушением естественного процесса внутриутробного развития [62; 65; 85; 127; 180; 184; 192; 216].
Несмотря на то, что масса тела новорожденных отражает естественные генетические различия, особую роль в реализации механизмов, приводящих к рождению детей с малой массой, играют патологические средовые влияния. До 62% межиндивидуальной вариации массы тела при рождении можно связать с этими влияниями, тогда как с действием генов матери связано только 20%, а с непосредственным влиянием генома плода - 18% [180]. Дети, родившиеся с патологически обусловленной малой массой тела, также представляют собой гетерогенную группу. Малая масса тела у них может быть связана либо с рождением на более ранних сроках гестации, либо с замедленным процессом внутриутробного развития. В первом случае речь идет о преждевременных родах и недоношенности, во втором - о задержке (замедлении) внутриутробного развития. Возможно и сочетание указанных факторов.
Понятие внутриутробной задержки развития было дано в 1980 году Pritchard, Mc Donald, которые подразумевали под ним снижение массы тела новорожденного менее 10-го перцентиля для данного гестационного возраста. Они разделили детей на три группы:
- рожденные в срок;
- рожденные раньше срока (preterm);
- рожденные после срока (postterm).
Только сопоставление массы тела новорожденного с гестационным возрастом открыло возможности дифференцированной оценки его развития.
Однако до настоящего времени не существует общепринятого определения задержки внутриутробного развития, что, прежде всего, связано с проблемой выбора условной популяционной нормы [62]. В качестве последней чаще всего предлагается диапазон от 10 до 90 центилей распределения, и в данном случае констатация задержки внутриутробного развития возможна при значениях массы тела ниже 10-го центиля для соответствующего срока гестации.
В качестве нормативов массы новорожденных наибольшей популярностью в нашей стране пользуются результаты, полученные Г.М. Дементьевой и Е.В. Коротковой [46]. В различных регионах одной страны процентильные кривые массы тела новорожденных могут существенно отличаться [44; 55; 86].
В литературе можно встретить огромное количество терминов: «задержка утробного развития», «внутриутробная задержка развития», «гипотрофия плода», «ретардация плода», «маленький к гестационному возрасту» и др. В названиях «задержка внутриутробного развития плода», «задержка внутриутробного роста плода», «синдром задержки внутриутробного развития плода», «задержка развития плода» вкладывается отклонение фетометрических показателей плода от нормативных [36]. Кроме того, ещё Л.С. Персианинов указывал на неудобный термин «задержка внутриутробного развития плода», ибо «плод» – ребенок в утробе.
Мнения зарубежных исследователей тоже неоднозначны. В иностранной литературе используют термины: «малые к сроку» (small for date), «внутриутробная гипотрофия» (fetal malnutrition), и, чаще всего, «задержка внутриутробного развития» (intrauterine growth retardation). Однако с недавних пор введен термин intrauterine growth restriction вместо используемого ранее intrauterine growth retardation, под которым подразумевалась задержка не только массо-ростовых данных, но и психомоторного развития плода и новорожденного. Вероятно, этого же мнения придерживаются некоторые отечественные ученые, предлагая заменить термин «задержка внутриутробного развития плода» на термин «задержка внутриутробного роста плода» [87].
В отечественной литературе до 80-х годов широко применялся термин «внутриутробная гипотрофия» или «пренатальная гипотрофия». В последнее время большинство исследователей пользуются определением «задержка внутриутробного развития», связывая особенности периода новорожденности с нарушением развития плода, объединяя эти патологии в единый процесс.
В МКБ-10 рубрика Р05 все указанные выше термины объединяет понятием «замедленный рост и недостаток питания плода». Термин «задержка внутриутробного развития» подразумевает патологию плода, возникшую в результате влияния повреждающих факторов. ЗВУР диагностируют у детей, имеющих недостаточную массу тела при рождении по отношению к их гестационному возрасту, т.е. когда масса тела ниже 10% центиля при данном сроке беременности матери и/или морфологический индекс зрелости отстает на 2 и более недель от истинного гестационного возраста [144].
В зависимости от значений массы тела и массо-ростового (пондерального) индекса предлагается выделять несколько вариантов задержки внутриутробного развития. Первый тип характеризуется практически нормальным ростом скелета и головы, но сниженным количеством подкожного жира и снижением мышечной массы и описывается как диспропорциональная, асимметричная задержка роста, что характерно для тех случаев, когда задержка роста плода реализуется на поздних сроках гестации. Второй тип, связанный с длительным неблагоприятным воздействием на плод, характеризуется одновременным нарушением процессов роста мягких тканей и скелета. Он также именуется симметричным, или пропорциональным. Наконец, предлагают выделять третий, смешанный тип, который несет на себе отпечаток первых двух вариантов [62].
Первый тип принято называть гипотрофическим вариантом ЗВУР, второй – гипопластическим, третий – диспластическим [144].
Гипотрофический вариант ЗВУР у детей в раннем неонатальном периоде сопровождается синдромом гипервозбудимости, гиперкатехоламинемией, длительным метаболическим ацидозом и склонностью к развитию ранних полицитемии, гипокальциемии, гипербилирубинемии в пределах 171-256 мкмоль/л., гипомагниемии, гипонатриемии, гипогликемии. Дети часто рождаются в асфиксии с аспирацией мекония и нередко с проявлениями дефицита витамина К [144].
Гипопластический вариант ЗВУР - относительно пропорциональное уменьшение всех параметров физического развития - ниже 10% центиля при соответствующем гестационном возрасте. Соотношение между окружностями головы и груди не нарушено. Края швов и родничков могут быть мягкими, податливыми, швы не закрыты [144].
Диспластический вариант ЗВУР - обычно проявление наследственной патологии - трисомии 21 (синдром Дауна), трисомии 18 (синдром Эдварса), трисомии 13 (синдром Патау), триплотии, синдрома Шерешевского - Тернера и др. Типичными проявлениями этого варианта ЗВУР являются пороки развития, нарушения телосложения, дизэмбриогенетические стигмы [144]. Клиническая картина существенно зависит от этиологии, но, как правило, типичны тяжелые неврологические расстройства, обменные нарушения, часто – анемии, признаки инфекции [139].
Степень тяжести диспластического варианта определяется не столько выраженностью дефицита длины тела, сколько наличием и характером пороков развития, количеством и тяжестью стигм дизэмбриогенеза, состоянием ЦНС, характером заболевания, приведшего к ЗВУР [228]. В англоязычной литературе вместо термина «гипотрофический вариант ЗВУР» используют понятие «асимметричная ЗВУР», а гипопластический и диспластический варианты объединяют понятием «симметричная ЗВУР» [218].
В своем учебнике педиатрии Ерман М.В. отмечает, что на симметричный вариант ЗВУР приходится 25% случаев, на асимметричный – 75%. Демина Т.М. и соавт. наблюдали следующую ситуацию: 56,4% новорожденных с ЗВУР имели гипотрофический вариант, 43,5% – гипопластический. Интересные данные приводит Кельмансон И.А. [62]: для разных регионов мира характерно разное соотношение определенных вариантов ЗВУР. В развивающихся странах от 67,5% до 79,1% всех случаев приходится на гипопластический тип ЗВУР, в то время как в индустриально развитых странах на гипопластический вариант ЗВУР приходится 20-40 % [36; 141].
В работах многих исследователей показано, что перинатальная и неонатальная заболеваемость при ЗВУР в 2-8 раз выше, чем в популяции [22; 101; 151]. Хорошо изученным у детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития, представляется внутриутробный, интранатальный и ранний неонатальный периоды [19; 20; 23; 26; 41; 51; 52; 99; 100; 109; 113; 116; 125; 132; 140; 226; 227; 246; 247]. Литературные данные, касающиеся изучения состояния данной категории детей в период раннего детства, противоречивы [25; 115; 133].
По мнению одних авторов [46; 118] дети, рождённые с асимметричной формой задержки роста плода, уже в первые шесть месяцев жизни могут достигать нормальных показателей физического развития. Ряд данных других авторов [25; 114] свидетельствует о том, что 30% детей, родившихся с ЗВУР, в течение первого года жизни отстают в физическом и нервно-психическом развитии в школьном возрасте, а по мнению Хурасевой А.Б. [135, 136, 137, 138] у девочек в возрасте 15 лет наблюдается отставание в физическом развитии.
После рождения в организме ребенка происходит сложный процесс становления всех его органов и систем. Период адаптации даже здоровых новорожденных протекает с определенным напряжением обменных, гемодинамических и гормональных процессов [208].
Ближайшие последствия, связанные с малой массой тела, достаточно изучены. Их проявления, как правило, укладываются в рамки периода новорожденности и включают в себя повышенную неонатальную смертность, риск дыхательных расстройств, персистирования фетального кровообращения, гипогликемии, гипотермии, нарушений гемокоагуляции, инфекций [144; 84; 120]. В исследованиях Евсюковой И.И. [52], показано, что у данной категории детей значительно затруднен процесс постнатальной адаптации, нарушено становление функций нервной, сердечно-сосудистой и других функциональных систем организма. Кроме того, показано нарушение метаболического и иммунного статуса [Захарова Н.И., Сундетова Р.А. и др., 2006; Ожегов А.М., Королева Д.Н. и др., 2010].
Для новорожденных с ЗВУР характерны не только снижение массы тела и других размеров, но и ряд морфологических, физиологических, метаболических особенностей, а также особенностей неврологического и соматического статуса [50; 51; 62]. Сталкиваясь с дефицитом нутриентов, тканевые структуры, характеризующиеся более высоким уровнем дифференцировки и зрелости, имеют «приоритет» в росте и могут продолжать свое развитие даже за счет других органов и тканей. Именно данное обстоятельство определяет, какие органы и ткани оказываются максимально вовлеченными в патологический процесс, а, следовательно, предопределяет наличие или отсутствие диспропорциональности в их размерах и функции [185].
Меньше известно о риске тех патологических состояний, ассоциированных с малой массой тела, которые по срокам реализации выходят за рамки периода новорожденности и не являются непосредственным осложнением перинатальной патологии. При изучении в катамнезе физического и нервно-психического развития детей с ЗВУР данные, полученные авторами, неоднозначны. Одни из них указывают на замедленный рост в последующие годы, высокий удельный вес неврологических нарушений, повышенную заболеваемость на первом году жизни [75; 86], другие, в том числе и большинство зарубежных авторов, считают, что развитие детей, родившихся с ЗВУР, страдает незначительно [33; 103; 153]. Эти же авторы отмечают, что тяжелая форма ЗВУР, если она не связана с острой гипоксией, не обязательно оказывает отрицательное влияние на дальнейшее развитие ребенка. Однако как указывают авторы, дети, родившиеся с признаками задержки внутриутробного роста впоследствии требуют длительного диспансерного наблюдения и проведения корригирующей терапии [144; 156; 165].
Одно из существенных мест в процессе адаптации новорожденных занимает сердечно-сосудистая система. По имеющимся данным у новорожденных с ЗВУР с первых часов жизни возникают гемодинамические сдвиги, которые сохраняются в течение всего неонатального периода [16; 51; 84]. Система дыхания, так же как и кровообращения, является основной в обеспечении гомеостатического равновесия организма ребенка [85; 89]. Условия развития плода, которые осложняются наличием ацидоза, фетоплацентарной недостаточностью, гипоксией приводят к формированию ЗВУР, и к одновременному нарушению респираторной адаптации этих новорожденных в раннем неонатальном периоде [45; 175; 245].
Большого практического интереса заслуживает вопрос о том, в какой мере нарушения нормального процесса внутриутробного развития плода могут влиять на отдаленный риск патологии сердечно-сосудистой системы [62]. Антенатальный стресс, лежащий в основе рождения ребенка с малой массой тела, не может не отразиться на морфологических и функциональных характеристиках сердечно-сосудистой системы, претерпевающей интенсивный рост и перемоделирование на всех этапах онтогенеза, прежде всего в ходе внутриутробного развития [62].
Исследованиями Rudolph A.M. [231] показано, что способность к повышению величины минутного объема в ответ на стресс у плода практически отсутствует и его сердце функционирует в условиях минимальной резервной способности. Величина минутного объема у плода может значительно уменьшаться при повышении периферического сопротивления сосудов в ответ на стрессорные воздействия [241]. Доказано, что ввиду ограниченной резервной способности сердца плода важную роль в защите от стресса играет перераспределение величины минутного объема, причем оно осуществляется от мышц, кожи и скелета к плаценте, нервной ткани (головному мозгу, мозжечку и стволу головного мозга), миокарду и надпочечникам. Такое перераспределение минутного объема возрастает в обратной зависимости от уровня кислорода в артериальной крови [205; 241]. Однако даже в условиях поддержания функции миокарда за счет «обкрадывания» иных органов плода интенсивно растущее сердце не может оказаться полностью свободным от влияния неблагоприятных воздействий, связанных с алиментарным дефицитом и гипоксией. Naeye R.L. [219] показано, что дефицит массы тела при рождении может сочетаться со снижением количества кардиомиоцитов. Данный эффект во многом реализуется за счет нарушения выработки тканевых факторов роста - гормоноподобных веществ белковой или гликопротеидной структуры, влияющих на процессы клеточного деления и инициирующих тканевую дифференцировку [190].
Опариной с соавт. [96] показано, что у новорожденных, с ЗВУР имеется нарушение функционального состояния миокарда вследствие свободно-радикального повреждения кардиомиоцитов и изменения микроциркуляции, в генезе которого важная роль принадлежит повышению продукции оксида азота. В связи с чем, новорожденным с ЗВУР в раннем неонатальном периоде необходимо назначение антиоксидантной, кардиометаболической терапии и препаратов, улучшающих реологические свойства крови.
Работами зарубежных исследователей установлено, что концентрация важнейших факторов роста в крови и тканях плода возрастает по мере увеличения сроков гестации и коррелирует со значениями массы тела при рождении [183; 184], а патологические воздействия, сопровождающиеся снижением маточно-плацентарного кровотока и алиментарным дефицитом, ведут к снижению тканевого уровня важнейших ростовых факторов у плода [215]. Тканевые факторы роста играют существенную роль в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки кардиомиоцитов [254], что делает понятной связь малой массы тела при рождении с дефицитом тканевых структур сердца. Полученные указанными авторами данные свидетельствуют о том, что на первом году жизни ребенка масса сердца увеличивается ежемесячно в среднем на 5г, при этом на каждые дополнительные 1000г массы тела на момент рождения ребенка приходится дополнительно 6г массы сердца на первом году жизни. Эффект малой массы тела при рождении в отношении ограничения массы сердца на первом году жизни уменьшается по мере роста ребенка. Кроме того, влияние каждых дополнительных 1000г массы тела ребенка при рождении на массу сердца в дальнейшем на первом году жизни уменьшается на 1г с каждым последующим месяцем [62]. Выявленные закономерности в отношении роста сердца на фоне малой массы тела принципиально совпадают с закономерностями в отношении тотальных прибавок массы тела у этих детей [63]. Это согласуется с тем фактом, что у человека большинство паренхиматозных органов, в числе которых и сердце, в постнатальном периоде растет параллельно с ростом тотальных размеров тела, что особенно отчетливо проявляется на первом году жизни ребенка [254]. Сердце не является абсолютно свободным от воздействий антенатального стресса, ведущего к ЗВУР и малой массе тела. При благоприятных условиях постнатального развития возможна реализация наверстывающего роста массы сердца в течение первого года жизни, подобно тому, как это имеет место в случае наверстывающего роста тотальных размеров тела, компенсация дефицита массы миокарда у детей с малой массой тела и нарушением внутриутробного развития. Однако это не означает полного восстановления дефицита тканевых структур сердца, так как период естественной гиперплазии мышечных волокон сердца завершается к моменту рождения ребенка, что предопределяет детерминированность этих структурных единиц [254]. Из сказанного также следует, что компенсаторный наверстывающий рост сердца, реализующийся преимущественно за счет гипертрофии в условиях дефицита структурных элементов, может приводить к формированию его диспропорций [93].
Эти данные подтверждается эхокардиографическими исследованиями, выявляющими более низкие значения размеров правого желудочка и толщины межжелудочковой перегородки у детей первого года жизни, родившихся с малой массой тела, а также различную выраженность ассоциаций темпов роста отдельных анатомических структур сердца с перинатальными характеристиками [63; 64].
Доказано, что размеры корня аорты у детей первого года жизни зависят от массы тела при рождении, причем на каждые дополнительные 1000г массы тела ребенка при рождении приходится дополнительно 1мм диаметра корня аорты [63; 64]. В последующие возрастные периоды зависимость темпов роста корня аорты от антропометрических показателей на момент рождения может также сохраняться, что подтверждается данными исследования эхокардиографических показателей у 251 ребенка и подростка в возрасте от 5 до 17 лет, у которых на каждый дополнительный 1см длины тела на момент рождения в среднем приходилось дополнительно 0,24мм диаметра корня аорты [63; 64]. В данном случае длина тела ребенка при рождении прогностически более значима, чем масса тела при рождении и антропометрические показатели на момент обследования. Это дает основания предполагать, что столь отдаленный эффект проявляется преимущественно в тех случаях, когда ЗВУР сопровождается нарушением процессов линейного роста.
По данным Н.И.Кулаковой [74] ЭхоКГ исследование параметров сердца у детей с ЗВУР обнаружило следующие характерные особенности: у доношенных детей с данной патологией в сравнении с доношенными из контрольной группы были более низкие показатели конечно-диастолического и конечно-систолического размеров левого желудочка. Те же самые закономерности отмечались и у недоношенных детей, «маленьких к сроку» в сравнении с недоношенными из контрольной группы.
В исследованиях, проведенных Ласкаревой Л.Н. [78] показано, что у детей 6-8 лет со ЗВУР в анамнезе в эхометрические параметры сердца хотя и соответствуют достигнутому уровню физического развития, но характеризуются более низкими значениями диастолического диаметра левого желудочка, диаметров правого желудочка и левого предсердия, толщины межжелудочковой перегородки в систолу и диастолу. В этой же работе показаны особенности функционального состояния сердечнососудистой системы у детей 6-8 лет с задержкой внутриутробного развития в анамнезе, заключающиеся в замедлении возрастных темпов прироста гемодинамических показателей, более низких показателях насосной и сократительной функций миокарда и преобладании гипокинетического типа кровообращения. Аналогичные результаты в виде снижений ударного и минутного объемов, сократительной способности и фракции выброса миокарда были выявлены у новорожденных с ЗВУР к концу первого месяца жизни [59], а также на протяжении всего периода раннего возраста [102].
Изучение состояния ССС у недоношенных новорожденных Копцевой А.В [71, 72] показало, что задержка внутриутробного развития способствует дезадаптации сердечно-сосудистой системы, характеризующейся изменением хронотропной функции сердца и гипокинетическим типом центральной гемодинамики в виде более высоких показателей дисперсии сердечного ритма и достоверно низких показателей минутного объема кровообращения, фракции выброса и сердечного индекса. При этом транзиторные морфофункциональные нарушения миокарда у недоношенных с задержкой развития являются причиной снижения контрактильной и насосной функции сердца, что задерживает реализацию неонатальной перестройки внутрисердечной и общей гемодинамики [10; 11; 29].
По данным Ожегова А.М., Трубачева Е.А., Петровой И.Н. [95] размеры левого желудочка, показатели его насосной систолической функции (фракция изгнания, минутный объем) у детей с ЗВУР достоверно меньше, чем у детей контрольной группы, и установленная закономерность сохранялась на протяжении всего первого года жизни. Гемодинамическая адаптация у детей с ЗВУР сопровождается более длительным функционированием фетальных коммуникаций. К 1 году открытое овальное окно (ООО) остается функционирующим у 11 (45,7%) детей, родившихся с ЗВУР, и у 15 (36,0%) здоровых детей; функционирующий артериальный проток (ФАП) оставался открытым у 3 (7,0%) детей основной группы и у 1 (4,0%) ребенка из группы контроля [95].
Проводящая система сердца также претерпевает ряд существенных морфологических и функциональных изменений в анте- и постнатальном периодах, прежде чем она достигнет своей дефинитивной формы [179]. Гипоксия плода приводит к нарушению вегетативной регуляции коронарных сосудов, ухудшению энергетического обмена с резким уменьшением образования макроэргических соединений в митохондриях кардиомиоцитов и клетках синусового узла. Ацидоз, гиперкатехоламинемия, гипогликемия, ухудшение реологических свойств крови являются определяющими в патогенезе гипоксического поражения ССС у новорожденного и служат причиной снижения сократительной функции миокарда и нарушения нормального функционирования синусового узла [70; 131].
В результате анализа особенности ранней постнатальной адаптации у детей с ЗВУР Додхоевым Д.С. [48] были отмечены существенные нарушения постнатальной перестройки гемодинамики, а именно: длительно отмечался акро- и периоральный цианоз, «мраморный рисунок» кожных покровов, приглушенность сердечных тонов и систолический шум; на ЭКГ определяли признаки повышения электрической активности правых отделов сердца, нарушение проведения по типу неполной блокады правой ножки пучка Гиса, обменные нарушения в миокарде. Эхокардиографические исследования выявили у каждого третьего ребенка дилатацию правого желудочка и снижение сократительной способности миокарда левого желудочка [48]
На ранних стадиях формирования сердца наблюдается непрерывная связь между миокардом предсердий и желудочков. Эта физическая, а следовательно, и электрическая непрерывность впоследствии нарушается, что достигается за счет врастания ткани атриовентрикулярной борозды и формирования фиброзного кольца [179; 191]. Нередко, как следствие незавершенности указанного процесса созревания, удается выявить островки специализированной проводящей ткани сердца в левой половине центрального фиброзного тела [179; 191]. С другой стороны, избыточно выраженная возрастная перестройка проводниковой оси также может привести к диспергированию специализированной ткани в области атриовентрикулярного узла, а в экстремальных случаях и к ее избыточной протяженности. Следовательно, атипично протекающий процесс перемоделирования проводящей ткани сердца и связанных с ней структур может приводить к формированию аберрантных, нередко функционально значимых путей проведения, являющихся потенциальным анатомическим субстратом жизнеугрожающих аритмий [94].
Нередко подобные дополнительные пути проведения выявляются при гистологическом исследовании сердца у грудных детей, а в ряде случаев и у детей старшего возраста [191; 207]. Проведенные исследования выявили ассоциацию персистирования дополнительных функционирующих сегментов проводящей ткани сердца у детей в возрасте 1-15 лет с малой массой тела на момент рождения: показатель относительного риска, ассоциированный с массой тела при рождении менее 2500г, составил 14,6. По-видимому, данная ассоциация обусловлена как преждевременным рождением детей, так и задержкой внутриутробного развития, так как оба фактора достоверно чаще выявляются у детей с подтвержденным персистированием функционально значимых дополнительных путей проведения [199].
О связи гипоксического поражения миокарда с разнообразными нарушениями сердечного ритма и проводимости (НРСиП) свидетельствуют данные морфологических и ультраструктурных исследований. В проводящей системе сердца обнаруживаются признаки апоптоза и дистрофии с определенной взаимосвязью выраженности морфологических изменений с клинически выявленными (НРСиП). Конечным морфологическим итогом гипоксического поражения сердца может стать очаговая дистрофия, имеющая два варианта исходов: либо полное разрешение и восстановление функций, либо формирование очагового кардиосклероза [108; 123].
Так, по данным Ожегова А.М., Трубачева Е.А. и др. [95] у детей с ЗВУР, особенно в периоде новорожденности, чаще встречаются признаки гипоксического поражения миокарда в виде различных нарушений ритма (синдром тахи- и брадикардии, замедления внутрижелудочковой проводимости, преходящей перегрузки правых отделов сердца и значительных изменений конечной части желудочкового комплекса). Подобные изменения обнаруживаются на ЭКГ у 56,4% новорожденных.
В постнатальном периоде происходит интенсивный процесс балансировки симпатических и парасимпатических влияний, определяющих иннервацию сердца, и нарушение этого баланса может потенциально повлиять на реализацию риска аритмий [31; 148]. Нормальное развитие нервных проводников в анте- и постнатальном периодах происходит при участии упоминавшихся тканевых ростовых факторов, важнейшими из которых являются серотонин и фактор роста нервов. Уменьшение активности этих систем, сопряженное с нарушениями процессов внутриутробного роста плода и малой массой тела, по-видимому, может приводить к увеличению риска аритмий как непосредственно в периоде новорожденности, так и в дальнейшем [31]. Существуют данные, согласно которым у детей с хроническими или пароксизмальными тахикардиями, а также различными вариантами патологического удлинения интервала QТ на ЭКГ, являющегося фактором риска жизнеугрожающих аритмий, выявляется существенное снижение (иногда в 2 раза) активности серотониновой системы и системы фактора роста нервов, а уровень аутоантител к фактору роста у этих детей положительно коррелирует с наличием анте- и перинатальной патологии [31; 148].
Пристального внимания заслуживают данные, согласно которым, существует связь артериального давления (АД) с показателями массы тела на момент рождения, причем последняя является не менее значимым предиктором, чем антропометрические характеристики детей на момент обследования [171; 203; 222; 240; 250]. Склонность к повышению цифр АД в детском возрасте может приобретать еще более отчетливый характер в последующие возрастные периоды, так как относительный диапазон значений артериального давления, характерный для конкретного индивидуума, остается достаточно стабильным на протяжении длительного временного интервала, что считается проявлением феномена трэкинга (tracking), канализирования [172; 201]. У взрослых, родившихся с малой массой тела, при прочих равных условиях отмечаются более высокие цифры систолического и диастолического АД [59; 163; 202; 248]. Высказывается предположение о том, что этому во многом способствует ускоренный наверстывающий рост в постнатальном периоде, наблюдаемый у этих людей [225]. Примечательно, что связь показателей артериального давления с массой тела при рождении становится наиболее отчетливой у взрослых: увеличение массы тела при рождении на 1кг эквивалентно снижению систолического АД на 1-2 мм.рт.ст. у детей и на 5мм.рт.ст. у взрослых [159; 160].
Заслуживает интереса вопрос о возможной ассоциации малой массы тела при рождении с последующим риском нарушений липидного обмена, что имеет непосредственное отношение к риску развития раннего атеросклероза. В детском возрасте выявить данную ассоциацию чрезвычайно трудно вследствие выраженности колебаний показателей липидного спектра на фоне трудноучитываемых модифицирующих влияний диеты [165]. Реализация феномена трэкинга в отношении уровня липопротеинов сыворотки начинает определяться лишь после 4 лет, но и при этом значения коэффициентов ранговой корреляции показателей липидного спектра, определяемых в динамике в различные возрастные периоды у обследуемых, относительно невысоки [165]. Однако ассоциация неонатальных характеристик с уровнем липидов сыворотки может проявиться в старшем возрасте. Показано, что общий уровень сывороточного холестерина, холестерина, связанного с липопротеинами низкой плотности, а также апопротеина В более высокий в 50-53 лет у тех взрослых, которые имели малую массу тела при рождении [161].
Исследуя показатели липидного обмена Печурков Д.В., Гильмиярова Ф.М. с соавт. выявили тенденцию к снижению концентрации холестерина в сыворотке крови детей с гипотрофией по сравнению с контрольной группой в 1,2 раза (3,3±0,2 и 3,9±0,3ммоль/л). Средний показатель ЛПНП в сыворотке крови детей основной группы был в 1,2 раза выше, чем в группе сравнения, а у 22% детей с гипотрофией этот показатель был выше возрастных нормативов [62]. Этими же авторами установлено, что уровень холестерина в крови снижен у 31% детей с гипотрофией, а повышение ЛПНП отмечается в 22% случаев, что указывает на значимые нарушения в соотношении отдельных фракций липидов.
По данным Липатовой Е.С. [83] отмечается достоверное снижение концентрации холестерина в сыворотке крови детей с гипотрофией при I степени (-20,6%; р<0,05), при II степени (-28%; р<0,05) и при III степени (-21,5%; р<0,05), что рассматривается как одно из ключевых моментов в патогенезе гипотрофии. Дислипидемия у детей с гипотрофией проявляется повышением фракции ЛПНП (+22%; р<0,05). Кроме того, со степенью тяжести гипотрофии отмечается увеличение концентрации ЛПНП, что может рассматриваться как компенсаторная реакция организма в ответ на снижение энергетических запасов, способствущая образованию резерва холестерина и полиеновых кислот, необходимых для пластических процессов в организме детей с гипотрофией [83].
По мнению ряда исследователей, именно патологией липидного обмена в виде преобладания «атеросклеротических» липопротеидов (ЛПНП) объясняются ранние артериальная гипертензия, сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца, которые имеют место в настоящее время [91; 73; 111]. Поэтому такие нарушения у детей раннего возраста должны быть коррегированы своевременно.
Примечательно, что снижение уровня сывороточного холестерина с 6,5 до 6,0ммоль/л, способное уменьшить риск развития коронарной патологии у взрослых на 30%, может быть достигнуто за счет коррекции антенатальных факторов, оказывающих модифицирующее влияние на массу и пропорции тела ребенка на момент рождения [157].
Naeye R.L. [219] показано, что нарушение метаболизма липидов может быть связано с изменением функции печени на фоне малой массы тела. В условиях дефицита нутриентов и гипоксии плода, особенно на поздних сроках гестации, печень оказывается одним из наиболее уязвимых органов, что приводит к выраженному относительному дефициту структурных элементов и массы этого органа к моменту рождения ребенка [219]. Связь малой массы тела при рождении с дефицитом массы печени носит отчетливый характер и сохраняется, как минимум, на протяжении всего первого года жизни, и при этом на каждые недостающие 1000г массы тела ребенка при рождении приходится в среднем 59г дефицита массы печени [195]. Нарушение роста печени может приводить к стойким нарушениям метаболизма холестерина, связанного с липопротеинами низкой плотности [170]. Новорожденные, имеющие признаки ЗВУР, характеризуются повышенными цифрами сывороточного уровня липопротеинов низкой плотности. В последующем дети способны поддерживать тот ранговый уровень сывороточного холестерина, который фиксируется у них к 6 мес жизни [201; 238]. Возможно, это связано со стойкими изменениями активности рецепторов липопротеинов низкой плотности, локализованных в печени [195].
Имеются работы посвященные ассоциации малой массы тела при рождении с повышенным риском смерти в результате сердечной патологии, как у детей раннего возраста, так и взрослых. В качестве проявления «раннего отсроченного» риска летальной кардиоваскулярной катастрофы [166] можно рассматривать синдром внезапной смерти грудных детей - неожиданную ненасильственную смерть ребенка грудного возраста, при которой отсутствуют адекватные для объяснения причины смерти, данные анамнеза и патологоанатомического исследования. Воронцов И.М., Кельмансон И.А., Цинзерлинг А.В. [38] доказали, что факторами риска внезапной смерти являются недоношенность, ЗВУР и малая масса тела при рождении. По их данным, относительный риск внезапной смерти, ассоциированный с массой тела при рождении менее 2500г, достигал 4, а по показателю атрибутивного риска около 20% случаев синдрома внезапной смерти связано с изолированным влиянием данного фактора. Специфической особенностью синдрома внезапной смерти является его редкость в периоде новорожденности и формирование своеобразного пика в возрасте 2-4мес, что само по себе наводит на мысль о некоторой «отсроченности», характерной для данного феномена [38]. На вскрытии умерших детей часто выявляются признаки, отражающие нарушение естественного хода процессов тканевой дифференцировки, во многом типичные и для детей, родившихся с малой массой тела [38]. Имеется множество доказательств ассоциации малой массы тела с повышенным риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний во взрослом состоянии [158; 223].
Различные стороны проблемы рождения детей с задержкой внутриутробного развития (этиопатогенез, факторы риска, течение ранней адаптации состояние здоровья и др.) изучались за рубежом и в нашей стране. Однако все эти исследования разрозненны, касаются лишь отдельных характеристик состояния здоровья детей. Кроме того, большинство исследований, посвящены лишь констатации фактов неудовлетворительного состояния здоровья детей, родившихся с ЗВУР, без предложения методик, алгоритмов, улучшающих состояние здоровья этих детей.
Существуют работы по отработке алгоритмов выхаживания новорожденных на I этапе (роддом) и II этапе ведения (неонатальные отделения соматических больниц и перинатальные центры) [13; 110]. Немногочисленные труды посвящены проспективному наблюдению и реабилитации детей первого года жизни, рожденных с ЗВУР [2; 4; 5; 26; 60; 72; 102; 151]. При этом, большинство из них включает мероприятия, направленные на коррекцию физического, нервно-психического развития и патологических изменений центральной нервной системы, сопровождающих изучаемый синдром.
Часть исследований проводилась по применению различных препаратов с целью коррекции выявленных изменений со стороны ССС и нарушений липидного спектра сыворотки крови. Так, Опариной с соавт. [96] показана необходимость назначения новорожденным с ЗВУР в раннем неонатальном периоде антиоксидантной и кардиометаболической терапии и препаратов, улучшающих реологические свойства крови.
Доказано [91; 73; 102; 111], что наличие вторичных дислипидемий у детей раннего возраста, рожденных с ЗВУР, должны быть коррегированы своевременно, применением в лечении антиоксидантов, стабилизаторов клеточных мембран, молочных смесей, обогащенных полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) класса ω-3 и ω-6 ПНЖК (Nan Premium 1,2,3) и пищевых добавок с ПНЖК (Мульти-табс Интелло Кидс с Омега-3).
Бахмутовой Л.А. [26] доказана целесообразность дополнения стандартных терапевтических программ коррекции хронической внутриутробной гипоксии плода и задержки внутриутробного развития препаратами природного происхождения (Траумель С) и показана их эффективность на основании объективного клинического, биохимического и инструментального обследования.
Ледяевым М.Я., Заячниковой Т.Е. [81] показана эффективность применения препарата «Элькар» с целью коррекции «функциональной» карнитиновой недостаточности у новорожденных с ЗВУР, что соответствует данным Белозерова Ю.М. [28] и Прахова А.В. [107].
Кузнецовой Л.П., Карповой Т.А. с соавт. обоснована профилактика заболеваний, ассоциированных с синдромом дисплазии соединительной ткани у детей, родившихся с ЗВУР, которая должна включать активный режим, препараты, улучшающие структуру и обмен соединительной ткани.
Лишь в единичных работах использован принцип комплексного подхода к диспансерному наблюдению и реабилитации детей, родившихся с ЗВУР. Так, Пырьева Н.Н. [112] предлагает диспансерное наблюдение с позиций междисциплинарного подхода и предусматривает выделение этих детей, в отдельную группу и пролонгированное диспансерное наблюдение бригадой специалистов на протяжении первого, второго и третьего года жизни с увеличением кратности обязательных осмотров. Кроме того, предложенная программа позволяет улучшить показатели физического развития, длительно поддерживать детей в состоянии компенсации и профилактировать раннее формирование хронической органной патологии.
Бушуевой Э.В. [33. 34] разработана модель оптимизации мероприятий по профилактике ЗВУР, которая подразумевает введение в здравоохранение Чувашской Республики программы «Мониторинг факторов риска рождения детей с синдромом задержки внутриутробного развития», подразумевающей выделение беременных женщин группа риска развития ЗВУР плода, проведение комплекса мероприятий по антенатальной профилактике. В последующем модель включает диспансерное наблюдение за детьми, родившимися с ЗВУР до 17 летнего возраста с обязательной индивидуализацией плана наблюдения. Автором показана необходимость дифференцированного подхода к проведению диспансеризации детей с учетом массы тела при рождении; выделению детей, родившихся с ЗВУР, как группу наибольшего медико-социального риска по возникновению отклонений физического развития и соматического здоровья в отдаленные периоды жизни. В группу риска предложено выделять детей, рожденных с ЗВУР и крупной массой тела: первых - по формированию повышенной заболеваемости и инвалидности до 17 лет; вторых - по заболеваемости в раннем возрасте и инвалидности в подростковом по висцеральным и обменным нарушениям. Педиатрам амбулаторно-поликлинического звена предложено в работе со здоровыми детьми использовать в качестве индикатора риска формирования хронической патологии и инвалидности нарушение соотношения массо-ростового показателя. Таким образом, по сути, эта работа [34] единственная в своем роде объединяющая все необходимые меры как по профилактике рождения детей с ЗВУР, так и по коррекции их соматического здоровья, предупреждения развития заболеваний и улучшения состояния здоровья. Однако, даже в данной работе не учитываются особенности нарушений сердечно-сосудистой системы и липидного спектра сыворотки крови у детей, рожденных с ЗВУР.
Исходя из имеющихся литературных данных, проблема ранних и отдаленных последствий ЗВУР не является изученной в полной мере, отсутствуют сведения о динамике изменений деятельности ССС и нарушений липидного спектра сыворотки крови в различные возрастные периоды. Между тем именно данный профиль патологии играет существенную роль в структуре детской и взрослой заболеваемости, инвалидности и смертности.
Кроме того, отсутствуют комплексные программы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и липидного обмена, в связи с чем, актуальным является изучение морфометрических и электрофизиологических показателей сердечной деятельности, а также липидного спектра сыворотки крови в динамике с последующей разработкой целенаправленной диспансеризации и поэтапной профилактики сердечно-сосудистых и обменных заболеваний у детей, рожденных с задержкой внутриутробного развития, чему и будут посвящены главы собственных исследований.